Sharpless的氧化催化劑及環己烷的構象

講座三十四

斯克利普斯學院的Barry Sharpless教授講述了榮獲諾貝爾獎的鈦催化劑立體選擇性氧化反應的發展、它們的反應機制，及它們在製備埃索美拉唑中的用途。Michael McBride教授以環烷烴的構象能說明分子力學的用途。

講座三十四：Sharpless的氧化催化劑及環己烷的構象

    第一章：介紹Barry Sharpless教授 教授：所以，你們記得這張幾堂課之前的投影片嗎？它們試圖製造什麼？記得這個合成、這個特別反應的重點是什麼嗎？這個想法是進行一個催化反應，以手性分子當催化劑，進行硫的氧化，製造奧美拉唑的單一鏡像異構物。記得嗎？這個想法是，經過這三個我之前讓你們看過的步驟後，這個產物會恢復原狀，再次成為催化劑，你可以進行另一次循環。因此，事實上這被稱為催化循環，進入的是過氧化物和硫化物，得到的是醇鹽及你想要的氧化產物，其中一個氧與未共享電子對，即高HOMO結合。所以手性氧化劑的想法是使你得到單一鏡像異構物產物，但你們記得發生了什麼嗎？ 學生：它是外消旋體。 教授：是的，它產生的是外消旋體，因此人們怎麼做？你們記得嗎？請再說一次？ 學生：（聽不見） 教授：是的，他們加入乙基二異丙胺，這是研究人員在2000年所做的，他們發現這會使其中一種鏡像異構物過量94％，但原因不是很清楚。現在，如果我們能知道其中原因就太好了，事實證明，這種氧化催化反應具有立體專一性，會產生單一鏡像異構物，這也是它獲得2001年諾貝爾的原因。如果我們點擊這裡，可以看到－應該可以看到－是的，就是這個，所以這是諾貝爾獎網站，你可以看到，這是K. Barry Sharpless因為對於手性催化氧化反應的研究，於2001年獲得諾貝爾獎，就是這個反應。所以，如果有人可以告訴我們乙基二異丙胺如何達成這個反應，誰是最佳人選？Barry Sharpless，對嗎？ （笑聲） （掌聲） <<技術調整>> Michael McBride教授：這裡，我們都準備好了。 Barry Sharpless教授：謝謝Mike。 第二章：烯丙醇的反應性及釩催化的環氧化反應 Barry Sharpless教授：好，我會為我朋友Mike做任何事，因為他至少一次拯救我發表在JACS（美國化學學會期刊）論文中的錯誤。他拯救了很多願意聽他說話的人，因為他有個天賦，可以看出人們所說的美好故事中的缺陷，他們因此意識到，他們的美好故事通常太華而不實，大自然不喜歡太華而不實的東西。好，我打算只使用－我想下一張投影片應該是－ <<技術調整>> B.S教授：好，這是某個我們可能在子宮內就使用的東西，這很有趣，因為我們體內有很多東西部份位於左邊或右邊，彼此是鏡像，我想這意味著它們有鏡像關係。但這是靜脈和兩條動脈，上面有鞘，這是哺乳動物的臍帶，它有一個很棒的螺旋軸，你們知道如何用手拉出螺旋軸。我想我研究這個還有其他原因，你出生時人們就將它取走，他們將它剪斷，然後拿走，它成為自戀情結的投注物，這意味著你會產生困擾，因為你永遠無法醫治這個傷口，你想把它找回來，但你無法治愈它，你需要那面鏡子、那條臍帶，才能回到出生的時候。總之，這就是為什麼我瘋狂地試著研究不對稱合成。現在，如果你是一位化學家，除非你在太空深處－我不知道那裡是否有任何碳原子，但你必須在極度真空處取得它們，但這就是我們製造有機化合物的方式，對嗎？但我們並不真的使用這種方式，因為我們必須生活在一個凝態的地球中。所以這是兩個－但你把它們放在一起。 這是一個點，然後你得到一條線，這事實上是聚乙炔，不過讓我－允許我詩意地將它視為一條線。我取走一個單位，現在，如果我在這條線上加上東西，我使它成為平面，A和B，或者我可以順式或反式將它們加上，基本上你幾乎可以用這種方式製備任何東西，如果你能像外科手術那樣加入東西的話。現在我們在這個平面上，現在這個平面進行的－事實上我已繪製了反式雙取代2 -丁烯，它的形狀像這樣，對嗎？一個甲基在這裡，一個甲基在這裡，然後是氫，所以這些象限中有開放空間。如果你們看著我，像這樣，面對你們，如果我轉身，你可以看到它將是－你會看到它成鏡像位置。但我是平面，所以我沒有手性，就像起點一樣，我位於平面上，所以如果我在上面加入氫，不會得到令人感興趣的結構，但如果我在上面加入一個原子，例如氧，像這裡，我會使它變成金字塔形。所以我可以從前方加上氧，像這樣－變成環氧；或者我可以從後方加入，變成這樣，這是另一個鏡像化合物。這是非常酷的方法，也是可行的，你可以用這種方式製造環氧。 現在，有試劑可以讓你識別有前手性的平面物體之正面和背面，像這樣，在早期－七十年代初，我們可以看到這個工業上的反應，很不錯，你可以使用釩和鉬，你可以將烯烴環氧化，藉由所謂的－嗯，很不幸，我沒有畫出結構－但它是三級丁基過氧化氫，這裡有一個醇基和一個過氧鍵。我想你們已經學過，過氧鍵屬於弱鍵，它們有一個低能量的σ*軌域，你可以從背面攻擊它們，使原子轉移，使它轉移到碳上，例如烯烴的HOMO。所以我們注意到－我注意到，在一個例子中，烯丙醇非常－似乎很特別，它們在30年代才被英國化學家注意到，它們似乎比一般的醇更具反應性，但沒有人真正對此進行研究。 M.M教授：我們不像一些人教的那麼快，我們還沒講到這個，所以我們不妨這麼說：烯丙醇基是雙鍵旁的碳上有一個氧。 B.S教授：喔，喔，好的。 M.M教授：OH是－ B.S教授：哦，是的，我忘了，這個烯丙醇－烯丙基意味著－烯丙基，這個α，一個原子從烯烴上離開，所以上面可以是任何粒子，氮或氧等，所以可以是OH，像乙醇。這是烯丙醇，這是一個烯丙醇－在哪裡？我沒看見，抱歉，我沒有畫出正確的結構，這是烯丙醇，它會是，如果我回到前一張讓你們看看，不在後面。 M.M教授：事實上那裡有烯丙醇。 B.S教授：是的，但我有一個－像這裡，這是一個碳、這是一個碳、這是一個碳，將一個OH放在那裡，這是烯丙醇。如果有另一個碳，它會是高烯丙基，但現在它有一個柄，這個柄讓它可以抓住釩，釩連接這所有的醇－這些是酯，想像這是磷，事實上它類似磷，但它是一種黃色液體，可以迅速地與醇交換配位基。你不必擔心這種情況會發生在磷酸鹽上，如果發生的話，我們都活不成，我們會融化。但這是一種過渡金屬，在這裡。現在，當我是這個金屬，氧在這裡，假設我有一隻手臂，你們可以想像我的手臂是雙鍵，π鍵會像這樣，在這裡，我的腹部，我來找一個東西當原子－這是一個原子，就像–它應該是紅色的，氧是紅色的，但他知道為什麼，我不知道，除了血液以外。所以你像這樣將它抓住，它從我身上彈出－我是金屬的活性部份－它會到那裡去，這是環氧化物，一個三元環，如果我反手攻擊它，我會得到相反的結果。以攻擊來說，這並不會發生，因為這個過渡態的幾何結構和中心的投影結構，你無法以反手方向接近它的中心進行攻擊， 所以這是我解釋的方式，我會多解釋一點，Mike稍後會做一些演示，你們會更清楚地看見這個情況下的拓撲結構。但這很酷，因為你得到這個模板，它就像一個芯軸，你抓住這個氧原子，它是原有的氧。這種金屬有很多空軌域，這是d ^ 0金屬，它以這種方式使分子具反應性。然後，烯烴的孤對電子，它的HOMO從背後攻擊，發生這些有趣的反應，但其中沒有反應機制，這是一種無機制的轉移，這是其中之一－就像畫一堆箭頭，一切順理成章的發生，沒有離子參與，不像SN_2化學反應。好，慢步驟後是這個步驟，然後它離開，更多粒子進入，發生反應，所以這是我們的做法。最初的想法是，利用將這個東西固定，所以一旦你將這個平面系統固定，你想使它像這樣或那樣彈出。現在你有機會這麼做，因為你用來進行轉移的東西可以識別這兩種情況，藉由－這暫時是相同分子的一部份。事實上它是一個共價鍵，在那裡，在這一點上。說太多了，我總是說太多，好，我們繼續。 第三章：與Katsuki共同研究及發現鈦與酒石酸的結合 然後，一個傑出的日本人Oshima出現，現在他在京都當教授，他是一個神奇的鍋爐室生產者，製造鈦、鋨等許多物質，我想這就是進行這個諾貝爾獎所有研究的地方。它在麻省理工學院完成，但發生在史丹佛大學，因為我在那裡待了幾年。但你知道，你的職業生涯早期，當你鍋爐房研究時，也造就了你本身，就像你的個性在4歲後就不會改變，對嗎？或3歲後。不幸的是，以某方面來說，你也因此受限。這是釩系統，我們把這個手性機器放在這裡，它會產生80％的ee（鏡像異構物過量值），這意味著鏡像異構物過量值是－其中一種異構物佔90％，鏡像異構物，假設是右式，另一種佔10％。看起來不錯，但它只與這種模板作用，所有其他類型的原子團－例如你可以將甲基放在那裡或那裡，不會得到任何產物，所以一切都得訂製。這個配位基，你必須得到正確的配位基，這就是你對大自然的預期，我們由費雪投影得知－這就像鎖和鑰匙，大自然應該對她喜好的改變非常敏感，這就是我們預期的。但我沒這麼預期，我預期這個類型和這個類型的烯烴，這一切都需某種催化劑，大約有六種形狀的烯烴，所以這就是我的夢想－得到或許六種催化劑，因為我們不像大自然四處都有可用的工具。 我們嘗試了許多年，十年來，我們沒有得到任何東西，這場遊戲總是彷彿幾乎沒有確定性。然後，當我們想到鈦－我們一直研究釩和鉬，我們突然想到鈦，某天我們將酒石酸酯放入－不是我，是Katsuki，他應該與我一起得到這個諾貝爾獎，因為這意味著其中一半－當時我選擇了正確的金屬及系統，但他選擇了正確的配位基。我們繼續往下說明，你們可以看到，這是酒石酸，這是所謂天然形式，來自葡萄，原本是酒石，當你將它質子化後，會變成酒石酸，這是非天然形式，但有一種非洲植物Bauhinia reticulata，大約有－分佈區域很廣，在撒哈拉沙漠周圍，因此，或許所謂的非天然形式或許比天然形式更多。你們知道，酒石酸的故事可以追溯到巴斯德及四面體碳的發現，我的意思是它的前身－葡萄，看起來很性感的東西，我們一向喜歡－人們似乎很喜歡吃、喝及觀賞它們，這就是這個著名的配方。 所以那天Katsuki取了酒石酸，將它與－哦，我想我有些東西忘了說，是的，很快地找一下，也許我沒放上，不，看到了，好的。TBHP（三級丁基過氧化氫）就是我們一向使用的氧化劑，這是鈦，來自二氧化鈦或四氯化鈦，其中所有物質都是白色的，所有這些－這是二氧化鈦，它是唯一大家都曾用過的白色顏料，所以這是二氧化鈦，它非常難溶，但如果你進行正確的化學反應，可以使它變成這種水溶性衍生物。這是酒中的酸，我們放入酒石酸二異丙酯，將它當作酯，我們持續得到90％、100％、95－我們加入的每種烯烴都是烯丙醇，上面有這個柄，讓Katsuki－大約一星期後，我們快累死了，我看著他，他看著我，我們不敢相信，你知道所以我們不得不試著停下。但它是正確的，所以這意味著我們得到某些新規則，事實上我們只使用一種催化劑，就得到所有、幾乎所有產物，但它們必須是烯丙醇。 因此這就是那個著名的配方，我想是在1980年10月的某天在史丹佛大學發現的，我已經決定回麻省理工學院，如果這發生的早一點，或許我不需要決定這麼做。當研究不成功時，我們變得沮喪，我的意思是，不論我們是否發表，這是唯一真正重要的事，對真正熱愛研究、想瞭解什麼使大自然運轉的傢伙來說，無論其他什麼－如果實驗順利，生命就太美好了，否則沒什麼是美好的。所以我回到麻省理工學院，或許如果我早3個月得到這個結果，就不必這麼做了。這是我們，這是Katsuki-san飲用酒石酸水溶液－大約5％的酒石酸水溶液－葡萄酒和香檳，這是在Mudd大樓的門廊，我們實驗室就在大樓頂端。總之，我現在要說明的是，為什麼Katsuki如此重要。這確實是一個不錯的小模板，其中有這種類型的醇，有三個取代基，但你們看到這裡的OH嗎？這裡沒有OH，對氧的轉移來說，這是一個活性較大的烯烴，但它沒有柄，所以這個最後快了200倍。在這個系統中，環氧化需要可以用來結合的東西，進入分子內，它本身是很好的－但要獲得－當然，我們經常得到外消旋體，因為我們沒有選擇攻擊面。以這裡來說，鈦與酒石酸作用時快了十倍，當你將它加入，它會進行一些－在Oshima使用釩和鉬之前很多年所使用的所有其他金屬，對間隔的雙鍵來說效果最佳，但當你放入酒石酸後，它會使它們的反應停止，所以我本能上不會再放入酒石酸。 這是一種－科學上的一切規則總是不斷改變，你早晨醒來－每天早晨，你都會再次感受到你最喜愛的渴望，當你淋浴時，它似乎已變得不同，你永遠無法－原子彈是理論天才發明的，但製造原子彈的傢伙事實上用鋁箔紙包著原料，就這麼存放了大約一年或兩年。有些人說，「不，我不認為需要這個，如果我們把它拿掉呢？」這就是答案。我的意思是，這些傢伙就像我們一樣，他們只是在實驗室中進行各種嘗試，對嗎？這就是在這個世界中做出真正東西的方法。理論是重要的，沒有人會在沒有理論的情況下嘗試這些，但－好的。「一個加州人將顏料和酒混在一起而獲得諾貝爾獎！」這就是洛杉磯時報寫的。這算是事實，二氧化鈦和酒石酸，這是－我希望學生知道原料的來源，我喜歡便宜的東西，我不喜歡遠離河流或電源。或以這張照片來說，這是酒石酸，每袋100磅重，這是西班牙酒石酸鹽。這是Victor Martin，他是這個化學反應的英雄之一，來自加那利群島，這個人後來去輝瑞任職，他們藉由這個反應做出一些東西。但它以100磅重的袋裝運輸，我們某處的倉庫仍存放著這個。 這是我女兒慶祝用這種方法合成非天然的糖（笑聲）。哦，我放錯了，是嗎？我放錯了－是的，總之我得解釋一下。我想這是左邊這張圖的鏡像，因為你可以看到這個名稱是倒過來的，但她看的是 l - 糖，不是我們一般製造的糖。這是其中八種己糖，這是費雪在他著名的研究中所做的，他是有史以來最棒的化學家－除了凡特荷夫以外。他更傑出，因為他研究有機立體化學和物理化學，我認為凡特荷夫是有史以來最偉大的化學家，但總之，費雪比本世紀任何化學家都傑出，以對合成的理解、理論和原理來說，他做出很多圖上的糖。 但這是Tito Simboli的作品，她是一位攝影師，我妻子的朋友，這張照片拍攝於1983年，這是《英國化學》期刊封面，Hannah當時七歲。總之，Tito是一位朋友，所以她拍了這張照片。這本書相當厚重，由Nancy Schrock提供，她負責管理麻省理工學院檔案，是一位書籍編修者。而Nancy－所以我們談過Nancy Schrock，我們談過Tito Simboli，她的丈夫是Dan McFadden，他在此十年後獲得諾貝爾經濟學獎，Dick幾年前獲得諾貝爾獎，我在2001年獲得諾貝爾獎，所以這張照片多少跟一些人有關。當然還有Lewis Carroll，愛麗絲夢遊仙境中的牛奶（指乳酸），還有費雪的研究。這是一張意義深遠的照片－至少對我來說（笑聲）。 第四章：烯烴不對稱環氧化機制和Nexium的故事 這是Nexium，也許我們得到－我扯太多其他東西了，但這個原子－紅色的原子，最後會轉移到硫上，而Mike顯示－告訴你們二異丙胺－它的作用是什麼？我希望現在能寫黑板，讓你們看一些東西，但這個催化劑正是其中的配方，這個產物一年可賺數十億美元，對嗎？但這個專利是－史丹佛大學的專利已不再有效，它已到期。但即使專利還沒到期，他們已開始使用這個技術，但他們不這麼認為。事實上，一開始他們就侵犯了專利權，但大學裡沒人對製藥公司提起訴訟，他們負擔不起，史丹佛也負擔不起。 M.M教授：你現在想寫黑板嗎？ B.S教授：可以嗎？是的。 <<技術調整>> B.S教授：你們還記得釩的圖形嗎？我現在要畫鈦的圖形，但這是醇基和－ <<技術調整>> B.S教授：其中存在這個過氧化基，它連接－它與那裡連接，這是第三丁基，醇連接在這裡，稍微向下，我試著畫出一些立體化學結構，然後下面是－是的，它會像這樣折疊，在下方，我畫得不是很好，但這應該是它的孤對電子，這是π鍵，在這個鍵的背後。所以我們攻擊那裡，打斷這個鍵，我們將孤對電子拿到這裡，得到環氧化物。但跟這個有關的是，專利律師可以相當有創意－就像每個領域都有富創意的人。Bert Rowland這個人跟耶魯有關，當時他在Palo Alto一家公司任職，他剛開始成名，或幾乎可說是聲名狼藉，因為這個Boyer-Cohen專利相當有侵略性。他寫了Boyer-Cohen專利，他跟Mike有關係，因為他在哈佛的Bartlett手中拿到博士學位，跟Mike一樣，所以這是很久以前的事，這個關係很有趣。然後是Wiberg，他目前在耶魯，他當時在西雅圖進行博士後研究，他決定他比較喜歡理論化學。他很聰明，是一位物理有機化學家，但他不喜歡實驗室，他對實驗不是很擅長，他也不喜歡待在那裡，所以他成為一位專利律師，很優秀，他寫了很多專利。所以他讀了我們的論文，我們第一篇論文，我們跟他溝通了一下，然後他要Katsuki和我到他的辦公室，他跟我們談了大約十分鐘，隔天我們就獲得專利。他一字未改。 我會告訴你們為什麼我認為他很有創意，這是－我們本來準備要講Nexium，但我可以告訴你們一些相關的事，如果來不及也沒什麼關係，但這是主要－因此這是氧，它們應該是紅色，但我們在這裡用粉紅色，這個也是，但這個不會轉移，這個會轉移，所以Rowland說，你可以用金屬，它會抓住原子團。現在，這個抓的可以是X，可以是硫或胺基，然後他只畫了－我想他畫了一個碳，上面沒有－它可以是任何一種碳，不一定非得是CH_2，然後他畫了這個，G（原子團），然後他畫了－是的，我想他確實在這裡畫一個氧原子，但它是具活性的，所以這個氧不是一般性的，它是專一性的，它是這兩個原子中唯一有專一性的。因此這可以是任何一種孤對電子，烯烴有一組孤對電子，硫有一組孤對電子，磷有一組孤對電子，氮有一組孤對電子。當然，當我看到這個，我說，「天哪，這給了我們一個想法。」所以我們開始以胺基醇進行實驗，所有反應都是可行的，你知道嗎？所以這來自於專利律師Bert Rowland，他是其它那些反應的共同發明人，我們沒有將這個寫成專利。這是一件好事，不要將時間浪費在專利上，直到到期時它們才會被使用，我們從來沒有－我們賺得錢足夠每年度一次假，開汽車，不是太遠的地方（笑聲）。Katsuki和我，我們得到－人們認為我們發財了，我們得到最－我們每年大約得到2萬美元。這種結構非常尖銳、類似最大值圖形，來自獵捕舞毒蛾的陷阱－舞毒蛾性引誘劑（Disparlure）。 不過，好，要顯示這個轉移，我想也許Mike和我可以一起演示這些配位基有什麼特性。你們看，酒石酸有這個特性，它可以抓住鈦，在前面，我們把它放在前面，因此鈦在這裡，後方有這個酯原子團，後方上面這裡有一個酯原子團，我不記得這是否是我們打算做的，但在這裡，在前面，它朝向－這個醇－這個G原子團，這是一個有活性的氧，它可以轉移，因此Mike將扮演－我打算扮演它－ M.M教授：我來當烯烴。 B.S教授：好的，你是－你可以當烯烴嗎？ M.M教授：沒關係 B.S教授：也許我當烯烴比較好（笑聲）。不，沒關係，我來當鈦。 M.M教授：好的，你是鈦。 B.S教授：所以，看，我抱的這個氧想離開，因為它有一個弱鍵，我要將它轉移到他那裡，他是烯丙醇，但我們假裝他不需要與我鍵結，我們要做的只是直接攻擊，是的，它會像這樣，對嗎？所以我這裡被阻擋，但我這些象限是開放的。 M.M教授：所以你是天然的酒石酸。 B.S教授：是嗎？老兄，你太快了，我不－好吧，所以我是天然的嗎？（笑聲） B.S教授：好，等一下，但我不像這樣，我像這樣，你們看到，我是三維立體結構，因為我是酒石酸，所以我像這樣伸出，所以我現在是手性物體，我的鏡像不會與我重疊，但他－是的，他是那樣，他是反式烯烴（笑聲），他看起來像埃及人，像－隨便啦！ M.M教授：我這裡有一個雙鍵，對嗎？ B.S教授：是的。 M.M教授：問題是你要從這裡或我背後攻擊。 B.S教授：事實上，這個雙鍵－我們做的不完全正確，你可以將一隻手臂放在這裡嗎？因為雙鍵在這裡。 M.M教授：不，不，雙鍵會朝這個方向。 B.S教授：好的，你讓它朝那個方向。 M.M教授：所以現在在這裡。 B.S教授：好，所以沒錯，雙鍵朝那個方向，好的。 M.M教授：謝謝，所以你－ B.S教授：是的，這很棒。 M.M教授：扮演你的酒石酸吧！ B.S教授：好的，因為我可以像－我可能不－應該像這樣，抱歉，是的，我應該像那樣，我可以像那樣，那是鏡像，好，現在我要朝他而去。 教授：但我想讓它連到我背上。 教授：好，你想讓它連到你背上？噢，天哪！哦，我辦不到，看到了嗎？但這是另一個－你需要它的另一個鏡像，所以我像這樣前進，我可以－它說「注意安全」，哦，所以現在你必須－是的，如果他很會瑜伽術，他可以更像金字塔形（笑聲）。但現在，當你讓他成這個方向，他會是一個鏡像異構物，如果你讓他成另一個方向，他會是另一種鏡像異構物，很簡單，確實相當簡單，不是嗎？感謝Mike。是的，在我們繼續講課之前，總結一下剛剛十秒鐘。如你們所見，我們沒有使用任何紅色乒乓球。魔鬼氈很好用，你可以用魔鬼氈演示，我們有一次用紅色魔鬼氈球演示，好的，現在－ M.M教授：回到螢幕嗎？ B.S教授：是的，我認為我們－哦，不，我還不打算回到螢幕，我們留著黑板，這是－我還要講一點－ <<技術調整>> B.S教授：現在如果你看奧美拉唑的結構，我沒有把所有原子全都畫出，這是一個咪唑結構，苯并咪唑有一個苯環，兩個氮原子，這是五元芳香族雜環，所以有一個雙鍵和一個 H，我不記得硫連接什麼，是一個芳香環或是苯甲基？我想是芳香族的苯甲基之類的。你或許會看著這個，然後說，「這看起來並不像Bert Rowland做的東西。」因為，我們所需要的錨點與金屬連接的原子團在哪？我們已經有孤對電子，你們知道，兩組孤對電子，像兔耳一樣，如果你把氧放在一側，這跟剛剛的情形一樣，這不是以平面開始。但現在我們有這些電子對，如果你將某樣東西放在這裡，會得到一個鏡像異構物，你將某樣東西放在這裡，會得到另一個，所以這個想法是試著讓－Kagan曾做過這個，他是一個可以得諾貝爾獎的傢伙，我認為應該可以。但他在法國，他做了很多不對稱化學方面的傑出研究，他研究Katsuki的鈦酒石酸催化劑，他發現，如果你放入一些水，會得到正確的產物，並希望－它不像這個反應那麼具一般性，但他得到非常棒的不對稱加成反應。 因此，已知鈦可以進行這個反應，但這裡的重要特性是，苯并咪唑的pKa大概是－我查過，我想它的值低於醇，因此這意味著它可以與鈦連接，是可逆反應，所以你們看到鈦上有醇或類似的配位基，或－它可以進行交換，所以我們可以讓這個離開，這個N連上，對這個雜環來說；苯環在這裡。現在我這裡有像這樣的東西，一個共價鍵，我們讓硫在這裡，我們也有醇，所以平衡狀態會包含這些粒子，但它不像醇那麼容易反應，其中有較大的阻礙，或許它－它的動力學較慢－對反應所需的氧的離開和氫的轉移來說，所以我推測這是所謂的二異丙基－即所謂的Hunig's base（二異丙基乙胺），因為二異丙基乙胺的反應是－這個胺受阻的情形嚴重，無法與任何東西反應，但很容易獲得質子，所以它本身無法接近氧。這正是你所擔心的，這會產生氮氧化物，它無法與鈦鍵結，鈦痛恨氮，如果周圍有一個氧，它會相當快地將它吐出，讓你暈頭轉向。我的意思是，這個東西－鈦，相當痛恨氮，矽也一樣，但特別是鈦，所以它永遠不會與鈦鍵結。 那麼它會怎麼樣？好，記得嗎，當你試著形成像這樣的化學系統，這個胺有足夠的pKa力量可以將這個質子拉近，通常你可以寫出一個協同反應機制，讓我擦掉一些，騰出空間。嗯，我不該擦掉那個，我寫在這裡。這是苯并咪唑，硫在這裡，我要把氫放在這裡。每當你使化合物進行反應，酸鹼反應時，你會尋找鹼和酸的位置，這是酸的位置，你或許會認為這就是鈦連接之處，但通常這個反應機制包含同時損失這個質子及攻擊這裡，這是你可以攻擊的地方，所以鈦會攻擊這裡，你會得到一些幫助，來自－你會從這個胺得到很多幫助，因為你可以將它放在某處，然後將它移開即可，但周圍暫時也會有一些銨鹽，它會給予幫助，因為你需要讓系統轉動，這就是為什麼沒有胺的話，這個反應就不是很好。你需要擾動這個系統，使它持續運轉，所以這些東西會連上及離開。 催化反應通常有這個－例如，也許這裡有六個，總是有一個循環，如果你觀察任何催化循環，通常會有某一步驟的反應極糟，直到你讓它固定，這就是控制反應速率的步驟。如果你到達穩定狀態，最慢的步驟－催化作用是真正的民主，沒有任何一個步驟特別重要，催化劑作用於每一個步驟，鈦歷經了整個循環，如果其中有一個慢步驟，你需要使用99.9％的鈦，你卡在這座能量峰之前，它就像埃佛勒斯峰，你必須降低這個能量值。如果你使它降低，速率會一路上升，如果你使它們全都有相同的高度，反應就會順利運轉。這是一個神聖的規則，轉化限制步驟是催化反應中一切的重點。轉化限制步驟所需的能量通常相當高，人們甚至不知道其中是否有催化作用，如果你能克服這個，你會發現之前根本不存在的催化世界，所以這就是我認為催化讓人興奮之處。它是活生生的，只要你散發某些能量，你－它本身就是生命。 我很快就結束這裡，不講細節，你可以看到我要在這裡做什麼。它是具活性的氧原子，可以進行轉移，這個柄就是烯丙醇，因此它相當酷似Katsuki的－Bert Rowland的專利，對嗎？這就是我的想法。而這個胺，是的，這裡有胺也是合理的，我想這是－ M.M教授：所以這個反應應用了這個專利嗎？ B.S教授：好，史丹佛有點－他們請來進行研究的十個人，他們請來三個來自AstraZeneca的律師，因為史丹佛認為也許他們可以從中得到一些東西，我說的這個例子，他們沒有－他們假裝它沒有任何意義，你知道嗎？這令人相當不滿意。Bert Rowland在場，我不知道他是否還活著，他得了癌症，但－所以我們沒有－但他們已經賺了60億美元，因為這個催化劑專利是唯一現存的專利，但它確實有這個特徵，所以他們確實－我想他們確實使用了這個專利，但他們不這麼想，但我們沒有－史丹佛不打算提起訴訟。 我們－我想提的另一件事－就是他們邀我過去，這是在跟這個有關的專利會議之前，我想我開始注意傳統的鈦化學，Katsuki和我談過，我們一致認為也許我們應該挺身而出，但在此之前發生了一件事。我被邀請到慕尼黑一家飯店，最高檔的飯店，他們讓我住樓上的大房間，他們希望我談一些關於右式與左式藥物的事，我出席了大約15分鐘－僅德國的胃腸病學家就有1000或1200位到場，他們討論了一些關於藥物旋光性純度有多重要的事。這個論點在這裡並不是很風行，當時我沒有意識到這一點，但我出席，做了我該做的事。確實，許多藥物的其中一種形式有毒性，另一種形式則是良藥，我可以提出一些觀點，但發生的情況是－哦，他們也給了我頂層的套房，有個像螺旋梯的東西架在床上，在最高層，瑪丹娜前一周才住過（笑聲）。這對她來說沒問題，她沒有前列腺問題（笑聲）。我痛恨那個地方，我必須－他們應該提供消防滑杆，方便我下床到浴室去。 管它的，就像Mike告訴你們的，你只需觀察這個系統中的事實，我注意到它們的那天，剛好是我坐在觀眾席，記者採訪我們時，我對旁邊的傢伙說悄悄話，他看著我，皺起眉頭。這跟重量有關，對嗎？我的意思是，20毫克的外消旋體和純旋光性產物，我認為純旋光性產物本質上較具反應性，以這個例子來說，因為它的效果較佳。這是，當然，只是這種藥物的前身，但實驗中有某些錯誤，就是40毫克的外消旋體，它會產生與20毫克純鏡像異構物同樣的效果。這是個錯誤，他們將它加倍－這引起我的注意，但我沒有說什麼。沒有人問我，很幸運，因為如果他們問了，我會談一些相關的事，我能想像，這就是我們的做法，對嗎，Mike？Mike，不－他在笑，但他有確鑿的證據，在一些演講中，有時他會這麼做，但這對我來說是最好的事。 M.M教授：（笑聲） B.S教授：如果你能被朋友幹掉，這是最好的死法（笑聲）。 B.S教授：總之，我的演講結束，就這樣。 M.M教授：太棒了。 （掌聲） M.M教授：太棒了，再次感謝。 B.S教授：是的，不客氣。 M.M教授：在回到正課之前，我們也許有時間提出一兩個問題。有人要問Sharpless教授問題嗎？沒有，再次感謝。 B.S教授：不客氣。 M.M教授：回程順利。 << McBride教授和Sharpless教授私下談話>> B.S教授：好，謝謝，再見，祝好運。 （掌聲） M.M教授：好，現在回到我們的正常課程。 << McBride教授和Sharpless教授私下談話>> M.M教授：哦，他忘了展示這張照片，這是他與瑞典皇室成員，還有他的妻子及其他諾貝爾化學獎得主。好，他本來也要談香芹酮，他希望你們聞聞它，我告訴他你們聞過了。但他想以香芹酮寫一本小說，他沒時間完成。好，所以我們討論的是環的構象，上次我們談過很多與環己烷有關的事以及它如何扭曲－記得嗎？它不是真正理想的環，有著與軸平行的直立鍵，它們稍微張開一點點，這個環稍微平了一點，以使能量最小化，如分子力學計算的結果。現在，如果是四元環，而不是六元環呢？好，如果我們看一下分子力學提到的這個系統的張力來源，你可以看到，這個大貢獻者是彎曲－這是拜爾已經談過的，關於環的張力，對嗎？使它呈90度角並不是很好，所以這耗費13.5千卡/莫耳－而且會扭轉，因為－為什麼有這麼高的扭轉能量，幾乎是15千卡/莫耳？它的來源是什麼？有人知道嗎？當你觀察環的四周，一切都是重疊式，大家都看得出這一點嗎？每一個碳－碳鍵都是重疊的，對嗎？所以以分子力學來看，總能量幾乎高達15千卡/莫耳。現在，如果你是－你如何試著降低這個量？這可能是最低能量形式嗎？或者你能想到改變它的方法，使它的能量更低嗎？有人知道嗎？Kevin？ 學生：使丁烷中的鍵不完全與新鍵平行。 教授：是的，如果你使它不完全重疊，如果你藉由扭曲這些鍵，使它稍微傾向於交錯式，可以使這個15千卡/莫耳的能量降低。但如果你開始使鍵扭曲，你能看出發生了什麼事嗎？它使角度更為尖銳，從90度變成小於90度，所以這就是你這麼做時發生的情形。彎曲能量上升了2.5千卡/莫耳，對嗎？但扭轉能量下降了3.5千卡/莫耳，對嗎？如果你沒有將它彎曲得太厲害。好，其他部份幾乎保持相同，所以這是扭轉能量和彎曲能量之間的競爭，藉由一點點彎曲，來緩解一些扭轉能量，以便達到能量最小值。 現在，如果是五元環會如何？現在你注意到，你有－注意這個彎曲能量不是很糟，因為如拜爾所說，一個五邊形，正五邊形角度正好是－大約是109.5度，對嗎？所以幾乎沒有任何彎曲能量，但仍有很多扭轉能量，來自碳的重疊，所以你要做的是－如果你執行分子力學程式，為了產生彎曲能量，也就是說使角度變得尖銳些，對嗎？但你藉此消除很多扭轉能量，這個特殊的構象－你可以看到它如何向下彎曲，那個黑色的8號碳有時被稱為環戊烷的信封式構象，看看它是否很像將信封向下折？好的，這同樣是彎曲能量和扭轉能量之間的競爭。 現在，就像塑膠模型一樣，分子力學令人滿意，因為它不僅能說明結構，也能說明其中原因，是什麼使能量像這樣？好，你們記得嗎，上次我們傳閱過環己烷模型，記得它們從一種形式變成另一種形式時會發出喀噠聲嗎？所以發生了什麼事？問題是，環己烷的環翻轉能量障壁來源是什麼？所以這是椅式環己烷，當環開始翻轉－記得嗎，首先你使它變成船式，藉由將其中一個碳向上彎曲，像這樣。現在，你認為使這個很難做到的能量來源是什麼？為什麼會形成最大能量，當你這麼做的時候，當它發出喀噠聲後，能量再度下降？Sherwin？ 學生：扭轉 教授：扭轉，這是一個好觀點。事實上，其中有兩個鍵，兩個丁烷變成重疊式，對嗎？右邊那兩個，這個變成重疊式，這個也變成重疊式，這四個，對嗎？事實上，這需要跨越大約7千卡/莫耳的能量障壁，但還有一個有趣的觀點。你用模型操作這個－對嗎？你感覺到喀噠聲，這些模型、這些塑膠模型能從扭轉能量得知什麼？你們明白我的意思嗎？如果你操作乙烷模型，旋轉它，它可以完全自由旋轉，模型中沒有任何阻礙，你可以使它－你可以將這些放入管中，管子有點呈三角形，所以當你試圖扭轉時，它的能量會上升，然後再次下降，對嗎？你知道如何用模型進行這個操作嗎？但這裡的情形不是這樣。它們是圓柱體，可以自由旋轉。所以，為什麼這個模型會發出喀噠聲？請再說一次？ 學生：彎曲 教授：彎曲？什麼會彎曲？ 學生：這些鍵 教授：是的，完全正確，看看這個。為什麼塑膠模型會發出喀噠聲？因為當你將它翻轉一半，它會變成－如果它是平面，如果整個環是平面，碳－碳－碳角度會是什麼？如果環是平面？Sam？ 學生：我不知道。 教授：正六邊形的角度是多少？Dana？你們舉手時要小心，即使只是抓一下臉。正六邊形的角度是多少？ 學生：120度 教授：120度，它希望成為109度，所以它必須向外伸展，如果它想變成平面的話，甚至當它只有部份變成平面－對嗎？這個是平面的一部份，這個不在平面上，但這意味著為了使這個在這裡，這個鍵會被壓縮，對嗎？因為，如果這些角想呈109度，而不是120度，一切－這些將會移動，這個和這個彼此會移得更近，所以這些－在這個形式中，當它是半平面時，這些角向外彎曲，這個角向內彎曲，所以這事實上是因為角度彎曲施予這些塑膠模型壓力，導致它發出喀噠聲。所以觀察模型很有趣，或將分子視為彈簧進行計算，看看為什麼會發生各種不同的情形。所以，分子力學程式有用嗎？是的，它們當然有用。它們是正確的嗎？不。好，我們下次從這裡開始。 2008年12月3日