埃索美拉唑的藥物測試及用途

講座三十

奧美拉唑的化學反應模式使其立體化學結構變得較不具活性，使其對掌性轉換產物的臨床測試變得相當重要。講座中以藥物行銷過程討論臨床試驗的設計。耳鼻喉科醫生Dianne Duffey以臨床醫生的觀點，闡述藥物的測試及行銷，FDA的批准程序，臨床測試系統，核准標示外的藥物用途，及個人和機構評估藥物的責任。

講座三十：埃索美拉唑的藥物測試及用途

    第一章：簡介：奧美拉唑的化學性質及反應 教授：好，我們開始。記得我們討論過關於構型、手性，介紹了這個觀念－介紹了四面體碳的結構脈絡。但不一定非得是四面體碳才會有手性，一個例子就是硫化物氧化成亞碸（sulfoxide），因此我們先談談反應機制。在這個例子中，是什麼使硫化物具反應性？你們看得出是什麼軌域形成左上角的化合物嗎？Russell？ 學生：高HOMO 教授：請再說一次？ 學生：高HOMO 教授：高HOMO，硫的未共享電子對。那過氧酸部份呢？注意，這不是一般的苯甲酸，它有兩個連續的氧，是什麼賦予它反應性？Devin，你對這個有什麼想法，連續兩個氧原子？這對軌域來說會造成什麼不尋常處？顯然我們尋找的是一個低LUMO。 學生：這或許會使它成為一個較高的HOMO。 教授：是的，它有－毫無疑問它有未共享電子對，但我們希望它與擁有未共享電子對的硫反應，所以我們尋找的是一個低LUMO，有人有任何想法嗎？Russell？ 學生：σ*，位於－ 教授：氧的σ*，因為氧有大的核電荷，對嗎？因此它的軌域能量是低的。好，所以我們有硫的未共享電子對，氧的σ*軌域，我們使這個分子同時斷裂及形成一個鍵，這會使氧與硫連接。注意，如Devin所說，氧有未共享電子對n，但它不會因為與硫的未共享電子對結合而穩定，但硫在週期表下一列，因此它有一個空d軌域可與它重疊，所以你可使氧的未共享電子對得到部分穩定性，你可繪製一個雙鍵來表示，對嗎？因此我們有時畫一個雙鍵與硫連接，我們可以使它失去質子，得到所謂的亞碸，因此這是形成亞碸的反應機制。注意，硫的鍵結不是平面。即使硫只有三個取代基，但它不是平面，所以它是不對稱的，它具有手性、對掌性，對嗎？顯然你可以很容易地使頂端起始物的未共享電子對與底部分子反應，所以反應發生後會得到50:50的亞碸外消旋混合物。好，我們上次提過奧美拉唑，這是奧美拉唑的化學結構，什麼使它有反應性？有人知道什麼使它有反應性嗎？Elizabeth？ 學生：氮的孤對電子 教授：兩個氮都有孤對電子 學生：是的 教授：對嗎？好的，現在區別它們的一種方法是在其中之一加上質子，對嗎？因為當你這麼做時，會得到這個碳氮雙鍵，對嗎？π*有異常低的能量，因為質子正電荷的緣故，因此這個酸就是使它具反應性的原因。所以現在你有一個低LUMO，和來自氮另一個未共享電子對的高HOMO，所以你猜對了，你可以連接－正如將氮連接C=O雙鍵一樣，像這樣，然後你得到中央碳連接四個鍵的分子，再次加上質子。現在，這個化合物有兩個正電荷，有兩個陽離子不是好現象，所以你設法避免這種情況，你可藉由使最初加上的質子脫離，避免這種情況，但你也可以使另一個質子脫離，一樣容易，像這樣，對嗎？因此，失去氮上的質子使這些電子重新與碳形成雙鍵，電子從硫上離開，你得到這個分子。現在，它發生－記得嗎，這使溶液呈酸性，H ^ +就是使奧美拉唑發生反應的原因。所以如果你有一個pH值介於1至3的酸，奧美拉唑將會以2分鐘的半衰期進行這種酸催化轉換，因此，不用多少時間，它就會轉換成這種具活性的形式。現在，對什麼來說具活性？好，假設你有一種含硫的酶，它有未共享電子對，使它具反應性。什麼使這種形式的藥物具反應性？有人知道嗎？Russell，我要再次問你，因為你剛剛回答過同樣問題，我們說的是這個原子團。 學生：是，好的 教授：什麼使它具反應性？ 學生：π*讓它－ 教授：不是π*，不是 學生：（聽不見） 教授：這跟O–O相同，對嗎？硫位於週期表上氧的下一列 學生：我是指σ* 教授：你看得出來嗎？因此是σ*，哦，那就是你所說的。 學生：是的 教授：S - O的σ*軌域，好，我們得到這個低LUMO和硫的高HOMO，因此我們可以進行跟之前完全相同的反應，對嗎？形成一個鍵，打斷一個鍵，OH ^ - 離開，對嗎？現在我們得到這個分子，使它與酶形成共價鍵，因此這種酶無法再進行反應，對嗎？因為它被束縛住了，對嗎？因此這個泵－將胃壁細胞製造的酸運輸到胃中的泵不再運作，因為酶進行了這個反應，因此這種酶質子泵失去活性，HCl不再進入胃中，對嗎？事實上，這在藥物設計上是個有趣的問題，因為酸導致這個反應發生，在兩分鐘內轉變成具活性的形式，但你不希望這個反應在進入胃壁細胞前發生，所以你口服這種藥物，它進入胃中，你會遇到什麼問題？當你把－當你服用這種藥物的時候？ 學生：酸 教授：你胃中的酸，賓果，它會在胃中發生反應，而不是胃壁上的細胞，所以人們必須用某種東西包住它，使它先經過胃，但不發生反應，所以人們說，不要將藥片磨碎，對嗎？在你服用之前，讓它通過胃，然後它會經過肝臟進入血液循環，回到胃壁上的細胞，然後它會被酸引發活性，阻止酸進入胃中，這就是其中原理。 第二章：臨床試驗的經濟效益 好，現在，單一鏡像異構物的對掌性轉換是否－奧美拉唑是一種外消旋體，是50:50的鏡像異構物混合物，這種鏡像異構物，記得嗎？對掌中心是硫而不是碳，對嗎？現在，如果你將它製備成單一鏡像異構物，這種藥物的效果會好兩倍，或變得更差？有人知道會發生什麼問題嗎？當某些東西與酶反應，具單一手性的酶，所以這種複合物－酶與反應分子形成的複合物是非鏡像異構物，如果它具手性的話，如果它具有右手或左手性質，假設酶全是右式分子，所以你會得到右右或右左產物，其中一種將優於另一種，對嗎？因此，這會有什麼重要影響？如果我們製備奧美拉唑的單一鏡像異構物，記得嗎，我們之前談過沙利竇邁、布洛芬。單一鏡像異構物比較有效嗎？這是對這種化合物一個有趣的觀察，具活性的形式，這使它與原本的奧美拉唑不同。你們看得出哪裡不同嗎？順帶一提，注意，這是原本的奧美拉唑，所有我顯示給你們看的這些機制就是使鍵從這裡移到這裡，以及使質子從氮上移到硫上，我們回頭再看一次，這就是使它具活性過程中發生的反應，但它使立體化學發生一些關鍵的改變。原來的形式如何？它有對掌性嗎？ 學生：是的 教授：為什麼？Angela？什麼使它有對掌性？請說？ 學生：這個鍵－似乎可以向內或向外伸展。 教授：是的，這個鍵－硫上的氧可以向內或向外伸展，硫形成金字塔形結構，當我們使它具活性時會發生什麼事？ 學生：它變得更大 教授：現在它不再具有手性，因此這個分子無法區分任何東西，因為它不再具有手性，對嗎？所以這個分子是非手性的，對嗎？所以，你在這個階段使用何種手性分子並無差別。所以奧美拉唑因酸而具活性後，變得毫無差異。注意，它不是因為酶而具活性，因為如果它因為酶而具活性，它將可以區分兩種手性分子，其中一種較具活性，對嗎？所以這或許是其中一個差異，但事實並非如此，使它具活性及變成非手性的是酸，因此乍看之下，人們會認為它沒有差異。儘管如此，它或許是其中較佳的鏡像異構物，可以通過消化系統，返回胃中，進行反應，所以它仍可能是較佳的。你如何判斷它的效果是否更好？越來越複雜了，對嗎？得考慮所有不同東西在體內的反應。你如何找出使用單一鏡像異構物是否值得？你會怎麼做？ 學生：測試 教授：測試，怎麼做？ 學生：臨床試驗。 教授：你可以進行臨床試驗，好的，所以你需要－但要做到這一點，你需要單一鏡像異構物，以便做實驗和臨床測試，我們稍後會討論這個，但首先我們來談一點其中的經濟效益。這些被稱為質子泵阻斷劑是最新一代治療胃酸逆流的藥物，這是來自Wellmark的數據，愛荷華州和南達科他州的藍十字/藍盾健保計劃的數據，所以是人口相當少的區域，這是從1999年到2003年他們開出的奧美拉唑處方，數量成長了250％，大約是25萬份處方，如果你看全世界－至2003年，有15％的Wellmark成員服用這種藥物，全世界有6億人，這是個大市場，對嗎？所以這是治療胃酸藥物的售價比較，因此第一種藥物是Tums和Rolaids等，每片售價是3或4美分。好，這是非處方H_2阻斷劑，像Zantac，現在它很便宜，大約三十七美分，但之前不是，因為之前它擁有專利，屬於處方藥。好的，然後是處方藥版本，你們看這些H_2阻斷劑和Zantac，當它是處方藥時，售價是每片4.27美元。 好，但現在這些質子泵阻斷劑出現，1988年市場出現售價4.61美元的奧美拉唑，每天得服用一顆，對嗎？但2002年這個專利到期，所以現在學名藥廠開始銷售學名版的奧美拉唑，售價為2.76美元，而AstraZeneca－奧美拉唑的製造商說，我們可以製造出比這更好的，我們已製造這種藥物多年，所以我們將製造非處方版本，讓Proctor & Gamble公司銷售。因此，2003年，他們推出非處方的奧美拉唑，這事實上是完全相同的東西，但一片79美分，對嗎？但你仍可買到處方藥版本，如果你想買正版的話，一片4.61美元。好，但現在你失去一個大市場，如果你的藥丸售價只有多少？它們最初售價的1/6或 1/7。 因此，2000年，AstraZeneca推出Nexium，這是單一鏡像異構物，對嗎？現在一片是4.87美元，對嗎？而這個過程，從R / S轉變成S形式，從外消旋體轉變成單一鏡像異構物。在這個行業中，從外消旋體轉變成單一鏡像異構物被稱為「手性轉換」。好的，現在，它被AstraZeneca吹捧為美國最成功的上市藥物，你可以看這張圖，它的銷售額大於威而鋼、Vioxx、立普妥、Celebrex等等，在三年多期間，它的銷售額達80億美元，對嗎？你可以看到，AstraZeneca整合了眾多臨床和商業企業，這是來自圖上所示的一個網站，2003年12月，他們說： 「... ...執行長及品牌發展領導者」（AstraZeneca的）「使研究型腸胃病學家增加臨床和科學能力，Levine和其團隊整合臨床發展計劃，例如附加說明或擴大生產線，使每一個階段都能獲得商業利益。」 嗯，你們是否注意到，每隔一段時間我就得喝水，因為我會口乾，就在之前－當我知道今年這門課會被錄製時，我意識到，從去年春天起，我一直深受聲音嘶啞所苦，我想這對課程錄製來說不太好，所以去看醫生，看看是否能有所改善，是否有什麼問題，現在你們可以做一些相關研究。Nexium是史上廣告打的最兇的藥物，對嗎？這是給大眾看的，這是給醫生看的，對嗎？所以，如果你瀏覽這個網站，你可以看到七集－七部影片，說明為什麼Nexium比其他藥物更好。我想給你們一個星期三繳交的作業－觀看這些影片，評估這系列影片是否能顯示Nexium較佳或不佳，它是否值得比其它藥物付出五倍或六倍的錢？ 現在，這是美國國家食品與藥物管理局（FDA）對Nexium的許可證，因此他們進行臨床試驗，正如我們所說他們應該做的事。好，所以這是他們試圖治療糜爛性食道炎，所以他們測試的是－你可以看到在這個情況下的癒合率，使用40毫克、20毫克的Nexium，所以是以兩種不同劑量，使用這個單一鏡像異構物或傳統的奧美拉唑－外消旋體。因此，「我們以內視鏡診斷糜爛性食道炎，對病患進行評估，進行四個多中心試驗、雙盲、隨機的研究，4周及8周後的癒合率評估顯示在下方表格。」現在，假設你負責設計這個測試，所以，以40和20毫克的Nexium－這是單一鏡像異構物－來說，你會使用多少奧美拉唑（外消旋體）？ 學生：40和20毫克 教授：為什麼？Lucas，你認為呢？ 學生：20毫克，盡可能少 教授：（笑聲），為什麼？ 學生：為了顯示新舊藥物的最大差異。 教授：好，大家都同意Lucas說的嗎？Kate，你會選擇什麼？ 學生：嗯，我希望20和40都測試，但看起來奧美拉唑的劑量似乎只有一種。 教授：好，但如果你設計這個測試，你會取20和40的劑量。好，現在是競標大會，我聽到有人說80嗎？Rick，你－ 學生：我會測試80和40。 教授：80和40，為什麼？ 學生：因為這樣的話－因為奧美拉唑是外消旋體，如果測試80和40，其中會含有40和20的活性形式。 教授：好，大家都瞭解Rick所說的嗎？如果你想得到相同劑量的活性物質，你應該使用雙倍劑量的奧美拉唑。現在，這是許可證所寫實際使用的劑量，20毫克，Lucas，你贏了，對嗎？現在，為什麼？因為這是這種疾病的許可使用劑量，對嗎？這是FDA批准的，對嗎？但我們將給予測試中其它人服用我們認為的2倍或4倍的活性成分劑量。好，所以這是測試方法，有四種不同的測試，顯示在這裡，但我們以圖表總結一下，我認為這顯示的更清楚。因此，使用四星期和八星期後，這是使用外消旋體的癒合率，以空心圖標顯示，不同形狀代表不同的研究。記得嗎，有四個不同研究，這是服用單一鏡像異構物的治癒率，20毫克，記得嗎？以活性形式來說，它的劑量是兩倍。你從中得到什麼結論？它值得付出7倍或6倍的錢嗎？ 學生：不 教授：好，現在－或者你可以使用40毫克。現在，我認為，我們或許會同意它更有效，只是目測這個圖－即使我們不是統計人員，對嗎？因此，4倍劑量的效果更好。這是一個大量播放的廣告，你或許看過這種紫色藥丸，所以你聽到這個頭髮花白的傢伙說， 「如果我告訴你，Nexium處方藥治療胃酸逆流更有效，你會想要證明，現在你的醫生已擁有這個證明。最近醫學研究證明，Nexium的治療效果比其他知名處方藥更佳。」（注意，他說的是處方藥，OTC不是處方藥，因此這是不同的測試）「難怪他們稱Nexium為紫色良藥，所以，今天就打電話給你的醫生，因為如果不及時治療，傷害會更嚴重。」 所以你可從醫生那裡取得這種紫色藥丸。好，這是他所說的測試，比較了埃索美拉唑－即Nexium，與lansoprazole，但同樣是40對30毫克。我對lansoprazole毫無所知，但總之這是他們進行測試的藥物。但注意，順帶一提，致謝中寫著：這項研究由賓夕法尼亞州Wayne的AstraZeneca公司資助，因此這些並非完全公正的人，至少其中有些人參與這項研究。它寫著，「所以今天就打電話給你的醫生，瞭解這種藥物。」幸運的是，我請來了我的醫生－Duffey博士，所以她會告訴大家她的觀點，（笑聲）關於Nexium和奧美拉唑，感謝妳的前來。 Dianne Duffey博士：我的榮幸，McBride教授，謝謝你邀請我。 <<技術調整>> 第三章：Duffey博士：我如何知道藥物是否有效？ D.D博士：好，我還記得身為醫學預科生時坐在有機化學課堂上的情景，懷疑為什麼我得學習如何製造油漆，所以今天來這裡對我來說是真正的享受，能和你們談談一些臨床方面的觀點，為何在McBride教授課堂上好好學習很重要。抱歉。好，我是耳鼻喉科醫生，我是耳朵、鼻子和喉嚨的醫生，我在耶魯大學工作，或許有些人已從健康保險計劃認識我，McBride教授允許我今天談一點他的病例，所以我不打算讓你們觀看任何私密圖片，但我會在演講中間接提到他的病例。 我先說明，我跟今天所討論的藥物或公司沒有任何商業利益關係，我不屬於任何講師團，所以，簡言之，我不會從今天所講的任何東西中得到利益，但我將討論一些關於這些化合物的非處方用途或實驗用途。我在此發表的全屬個人意見，所以，你們今天在此聽到這個證明－McBride教授服用奧美拉唑，確實獲得改善，所以他寄電郵給我，很高興今天我能出席替你們演講，他說，「順帶一提，我的症狀已改善。」因此，奧美拉唑可改善胃食道逆流症狀。胃食道逆流疾病和咽喉逆流疾病，這就是我的治療項目。胃食道逆流是胃腸科醫生的主要醫治項目，所以我今天主要討論的是LPR－咽喉逆流。 我們聽過奧美拉唑是有效的，或確實如此嗎？我們確實需要知道，我們如何知道這些藥物是否有效？今天有人提到臨床試驗，我要針對這方面稍微詳述一些，因為這是－我們依賴這些數據，它主要來自製藥公司。耶魯大學，我的診所，並沒有真正撥款為我的病人進行臨床試驗，有時某些醫療中心能做到這一點，或者你可能經授權對某種藥物進行觀察，但我們依賴的主要是製藥公司給我們的數據。因此，關於奧美拉唑對他的效用，我們只知道他的症狀獲得改善，藥物在他的體內，他有自己的飲食和生活習慣，並依處方劑量服藥；但也有很多我們不知道的變因，其中一些變因是製藥公司進行及設計這些臨床試驗時需要考量的。我們考量了其他病人的變因嗎？例如飲食，例如他是否服用大量我們不知道的草藥補充劑？這可能會影響藥效，可能會影響藥物在他體內的代謝動力學。他是否空腹服用處方藥？這是應有的服用方式，以便酸使它早點變成活性形式。換句話說，他遵循指示服藥嗎？這些都是我為病人開處方時需要考慮的。 例如，這些研究是針對患者，但或許是在西岸進行，或許是在中國，這些病患族群能代表我的病人嗎？因此，當他們設計這些試驗時，盡可能試著控制較多的個別病人變因。此外，這些研究必須符合統計學要求，因為生物統計學推動這些臨床試驗和設計。因此，如果確實能觀察到奧美拉唑和安慰劑之間的差異，或奧美拉唑與埃索美拉唑之間的差異，我們必須能確定這些差異是否為真，或僅因為一次偶然，所以這得用上生物統計學。我認為－我想，幫我製作其中一些投影片的McBride教授或許也覺得－臨床試驗具有責任性，不僅是製造商，還有學術機構。他們也進行自己的臨床試驗，確實設計人們容易理解的研究，其中數據必須相當清晰，使競爭化合物能非常公平地在市場上較勁。 因此我認為這非常重要。身為醫生，我認為我有責任嚴格評估這些文獻，有時我確實需要回頭來仔細閱讀這些研究，我可以閱讀這些藥物的說明書，但我怎麼知道－我能真正相信它嗎？所以，有時我會用PubMed（生醫論文搜尋引擎）搜尋這些研究並閱讀，我們必須能確認這些研究的效力，以支持我們臨床醫生的選擇。市售藥物很多，如我們聽過的，製備這些化合物所費不貲，我想我今天也要提出，身處社會當中、身為患者的我們，我們是社會的一員，也許是某天會有單一付款人醫療系統的社會，我們也需要接受教育，這些資訊是可取得的－可在這個網站上取得，今早McBride教授已讓你們看過一些。這個網站是很好的資源，如果你有任何關於所服用藥物的問題，你想看看它的化學化合物、化學結構及它們如何設計、如何製備、如何銷售、如何分佈，都可在這個網站得知。因此，你可以直接輸入你正在服用或感興趣的藥物，那裡有所有相關資訊，它沒有版權限制，因此可將它作為一個資源使用。 但直接針對病人的行銷確實相當有效，這也被稱為直接針對消費者的行銷，你們在之前的投影片中已看過一些。但你們只要打開晚報，上面都有這些廣告，對嗎？每當有一種商品上市，你都可以看到一些人興高采烈地圍過去，談論這種藥物，你聽到的只是藥品名稱，你不會聽到更多跟它有關的資訊，你或許聽不到任何與研究有關的訊息，但它可能非常有效。因此，我認為，我們需要仔細研究這些聲明，我們需要思考，這真的是適合我服用的藥物嗎？ 我的專業－所以回到臨床模型－我的專長是耳鼻喉科，我專研喉部的咽喉逆流疾病。喉部是發聲的音箱，是你聲帶所在的地方，是我們說話時使用的部份。耳、鼻、喉是我專業的另一個名稱，但我們討論的是咽喉逆流疾病。這是一種逆流症狀，胃酸逆流，主要影響發聲的音箱，這是一種容易被診斷低估的疾病，也是引起疾病及降低生活品質的顯著來源，會造成聲音嘶啞，感覺就像喉嚨裡有隻青蛙、喉嚨痛。它通常與其他形式的逆流性疾病有關，像胃食道逆流疾病，所以這是一個顯著的公共健康問題。這是一張非常複雜的投影片，但我只指出一些統計數據。前來耳鼻喉科的病人，高達10％－無論病因為何－可能產生與LPR，咽喉逆流有關的症狀，它也逐漸被認為是一種與非過敏性氣喘有關的問題。其中大量病患也有胃酸逆流病史，從其他－他們的症狀來自其他來源，例如食道，所以逆流是一個很大的問題。我看過很多此類病患，據估計，本國有高達40％的成人可能有逆流症狀，有些研究顯示的數量甚至更多，因此其中有很大商機。 那麼，該如何治療？2008年，我們的做法是以質子泵阻斷劑治療，但我也必須做個免責聲明。最近有個綜合分析，仔細整合過去幾年中多種不同研究的論文，它評估大約十種不同的研究，其中也有顯著的安慰劑效應，所以尚未有定論。但在我的論文中，有大量研究支持它用於治療LPR，我今天不打算詳述這個部份。但事實上，質子泵阻斷劑（PPIs）已被FDA批准，它們已上市，很容易取得，你只需要求醫生開處方即可。 我們的目標是什麼？這是一張相當清晰的喉部圖片，這是聲帶，這是前部，這是後部，然後回到食道，這是左邊和右邊，所以這是我用內窺鏡看見的。我非常小心地將它穿過鼻子，得到非常清晰的喉部照片。這是中度咽喉逆流病患的喉部，你可以看到，這裡有很多腫塊，相較於其他圖片，後方區域全都變得腫大，下方區域看起來也相當紅，因此這就是我們使用質子泵阻斷劑治療的症狀。我們希望使一位看起來像這樣的病人，將他的喉部變成更像這樣正常的喉嚨，你可以看到較平整的邊緣，所以這是我們獲得的資料。臨床上，我們可以遵循這個療法，這就我們通常所做的。 另一個事實是，當你考量這些已開發的藥物－如我們今天聽過的－和處方藥時，事實上這些化合物只有約1/1000進入臨床前試驗，實際上讓人們進行測試，即我們所說的臨床試驗；其中只有約1/5被FDA視為安全而有效，獲得FDA批准。FDA的批准可說是有興趣開發藥物、並使這些藥物上市的製藥公司之聖杯。沒有FDA的批准，他們不能銷售這種藥物；沒有FDA的批准，他們不能在晚報刊登廣告，所以這是其中一個例子。這些文件可在我告訴你們的網站上找到，這是奧美拉唑非處方藥的批准函，於2003年發出，這是FDA發給Proctor and Gamble公司的，我只想指出這方面的一些訊息。這是一張這種藥物的批准函，使用這個劑量，用於此適應症，因此內容非常具體，製藥公司不能－他們不能將其用於其他適應症銷售。但這對製藥公司來說是相當重要的訊息，使他們能將其上市，確實開始看到一些研發投資的回報。所以同樣的，我只想指出，這是20毫克的奧美拉唑，用於治療經常性胃灼熱。 第四章：臨床試驗的各種階段、埃索美拉唑和奧美拉唑試驗結果和核准標示外藥物治療 現在，這是一些訊息－你們之前看過這種藥物的不同形式，埃索美拉唑也已被FDA批准用於其他幾種不同的適應症，但也用於治療胃食道逆流疾病。我想指出的是，這些臨床試驗的設計看起來非常仔細、具策略性。我們如何顯示我們的藥物比競爭者更好？因此，當他們設計臨床試驗時，一般分成三個階段，階段1、2、3，也有階段4－通常在FDA已批准的化合物上進行。階段1以健康的志願者進行，目標在於安全性，他們想知道有何副作用，這是一種我們可以實際讓公眾使用的藥物嗎？他們也進行許多研究，確認開發階段時藥物的代謝和排出情況，這些通常是較小型的研究，通常只需以20到100個病患進行測試，一旦他們通過階段1－哦，抱歉，讓我再多說一點關於安全的問題。 其中一些副作用－在這個行業中被稱為不良反應事件，FDA也使用這個術語，事實上它指的就是副作用。有些碰巧服用了這種藥物的人身體發生異常狀況，所以你至少必須考慮到可能是因為－可能是這種藥物引起的嚴重不良反應事件，可能導致病人受到某種傷害或必須延長照護，例如住院或手術。這些AEs，即不良反應事件，需要在臨床試驗階段向FDA報告。因此，他們相當仔細地審查，如果有過多不良反應事件，他們不能繼續進行下一階段的臨床研究；或例如，如果有病患死亡，這通常是極大的警訊。同樣的，這一切資訊都可在FDA網站找到，所以如果你想看看藥物如何開發、及開發期間發生的不良反應事件，大部分都可以在那裡看到。很多內部資料不會放上網站，但大致來說，他們必須向FDA報告這些不良反應事件。 階段2時，他們觀察的是效果或療效，所產生的初步數據一般是化合物對特定疾病或症狀的療效，因此我們開始談到該選擇多少劑量的奧美拉唑，如果我要將它與埃索美拉唑比較的話？他們也可將它與安慰劑比較，他們可將它與不同藥物比較。同樣的，他們觀察是否有不良反應事件，觀察其安全性，但他們現在也開始觀察，是否確實能治療這種疾病？這些研究的規模通常較大。最後，如果通過階段2，你可以進入階段3。如果有人觀察股市，觀察製藥公司或生物技術公司，階段3就是藥物確實－你或許聽說過，當華爾街聽說這種藥物無法通過階段3的研究，或它可能無法得到FDA批准，股價就會下跌，這對醫生來說確實是相當明顯的訊息。因為，再次聲明，我並沒有從任何公司獲利，但我只是覺得這很有趣，即使只是一個建議，就能對事物的經濟效益產生如此重大的影響。 所以同樣的，我們繼續觀察安全性和療效，我們可以研究不同的病患族群，他們或許會在國外進行一些研究，目前很多研究都在印度進行，還有東歐，他們或許觀察不同的劑量，或許將此藥物與其他藥物結合使用，這通常是非常大型的研究，到了此時，他們已經得到－他們希望看到臨床上如此精確的差異，他們必須測試非常大量的患者，使研究結果合乎統計學要求，因此他們耗費－這些研究亦需耗資數百萬，因此這些公司非常投入，他們希望確保投資得到回報。 階段4在FDA已批准的藥物上進行，這就是上市後的研究保證，由投資者－即實際上進行研究並行銷這種藥物的人－做出的保證。他們向FDA提供關於藥物的安全性、療效或最佳用途等額外資訊。最近，我們在癌症研究文獻中看到階段0試驗。我的研究領域是癌症，階段0試驗是探索性研究，即以人類為對象的最初試驗，因此這旨在加速前景看好的藥物開發。如我們所知，癌症在本國是個非常大的問題，特別是年長人口族群，癌症很快就能使他們致命，因此這些試驗的目的在於進行較早階段的測試－藥物在人類身上的反應是否不同於臨床前研究的預期。有時確實會發生這種情形，所以你可以想像，如果你花幾個月時間規劃階段1臨床試驗，卻只發現，當你以人類進行測試時，它的反應–它的作用不如你所預期，跟用於小鼠身上不同，你會損失很多金錢和契機，因此階段0試驗的角色越來越重要。 所以，回到我們的臨床模型，我們已從McBride教授口中聽過一些相關研究，目的在於確認這些藥物對逆流症患者是否確實有療效。順帶一提，我不打算講述所有研究，只是稍微透露一些，我只讓你們看幾個研究，只是說明身為醫生，什麼類型的數據是我確實需要考慮的。我仔細觀察研究成果，考慮這種藥物是否確實有助於我的病人，所以這是一組病患－罹患糜爛性食道炎的病患族群－聽起來相當糟，症狀令人非常不舒服－他們研究這些病人服用埃索美拉唑和奧美拉唑的情形，使用相似的劑量，服用兩種藥物的患者數相當，他們發現以胃灼熱症狀來說，當持續分析本組胃灼熱症患者的情形時，在統計學上並無顯著差異。現在，如果你閱讀埃索美拉唑的說明書，上面寫著，他們選擇20毫克奧美拉唑做為競爭藥物的劑量，因為這是FDA批准用於這個適應症的劑量。於是，我閱讀奧美拉唑的說明書，發現他們確實觀察了將40毫克劑量用於這類症狀的情形，他們發現沒多大改善－使用高劑量並沒有助益，所以他們使用FDA批准的較低劑量，所以這就是我認為他們選擇20毫克的部份原因。 還有，如果你看得更仔細些，他們還失去了一些血漿濃度與曲線下方區域的線性關係－這代表病人血漿濃度與時間的關係－所以它變得越來越無法預測。當你使劑量上升時，無法看出藥物劑量對病人生理狀況的影響，所以，一旦超出可預測的線性範圍外，情況變得有點無法掌握，可能會產生不良影響，所以我認為這就是他們選擇這個劑量的部份邏輯。但同樣的，我沒有試著詳盡評論該或不該做什麼測試，只是讓你們知道一些臨床醫生必須處理的問題。 最後是三個McBride教授已提過的研究，顯示了不同的結果，這個在統計上明確顯示了埃索美拉唑對糜爛性食道炎有明顯療效，任何劑量的埃索美拉唑都優於奧美拉唑。但事實上另兩個研究結果，顯示其中沒有任何差異，所以還有另一個更大型的研究沒有顯示在這裡。 Michael McBride教授：事實上是下一個。 D.D博士：哦，抱歉，沒錯，是這個，好的，是的。所以同樣的，你得閱讀文獻，然後說，好，我信或不信，我不知道這是對是錯。但FDA在其中也扮演一個角色，他們確實相當嚴格的審核這些研究，如果他們認為－如果FDA認為沒有足夠證據支持藥物的療效，他們不會允許它上市。因此，在我的病人當中，有咽喉逆流症狀的大多也有胃灼熱症狀，他們或許曾經或不曾接受過胃灼熱治療，我或許是他們第一個求診的醫生，我會問，「你也有胃灼熱症狀嗎？」這屬於胃食道逆流類症狀。因此，如果用質子泵阻斷劑治療咽喉逆流病人，我可以同時治療這兩種症狀。所以，如果我告訴你，這些藥物被批准為治療特定適應症，也許使用特定劑量，我怎能將它用於某些並未批准的適應症？我們開始談到核准標示外的藥物治療。 所以，一旦藥物被FDA批准用於任何適應症，身為醫生的我可以將它開在處方上，用於另一種適應症，但FDA已發佈這些準則，因此，好的治療方式及病人最大的利益考量應以這些準則為主，所以我們使用的是法律許可的藥物和設備－這是個重要術語－根據身為醫生擁有的最佳知識和判斷，如果我們將一種產品用於未獲批准的適應症，我有責任對產品深入瞭解，根據已確認的科學原理及健全的醫療證據來使用。我的論文中有很多健全的醫療證據支持用質子泵阻斷劑治療咽喉逆流病人，但我也－ M.M教授：我可以提出一個相關問題嗎？ D.D博士：請說。 M.M教授：你說你有一個－你並未畫線強調，但你寫著你有責任保存關於產品用途和效果的紀錄。 D.D博士：是的。 M.M教授：是否有人會前來收集這些記錄，並試著應用於某些用途？ D.D博士：從未有人跟我接觸過。 教授：人們會很盡責的這麼做嗎？ D.D博士：我想，我們會認真記錄藥物在特定劑量下是否有副作用，我們會認真記錄藥物是否能改善症狀，但我沒做過詳細的問卷調查，所以－ M.M教授：是的，因為人們可能會認為這有點像維基百科，即使你無法做大型研究，如果你從足夠多的人當中收集到足夠的觀察數據，你可以從中得出某些結論。 D.D博士：可以，確實如此，但這樣你會進入試驗領域，如果你的意圖是展現能力或駁斥一個假說。 教授：好，但你說你有責任保存這些紀錄，為什麼？ （笑聲） D.D博士：確實如此，不，我同意這一點，我同意，但我們沒有義務將紀錄提交給IRB（人體試驗委員會），如果我們這麼做的意圖是顯示藥物作用的差異，那麼這將被視為一個實驗，我就有義務將紀錄提交給人體試驗委員會，這是為了保護人類受試者，確保我們設計的任何研究是合法、合乎道德的。病人有機會提出問題，他們可以拒絕，可以中斷研究，但我認為在這個領域中，這些都是進行實際試驗階段的重要問題，但它相當重要－這是相當重要的一點。 但我們可以使用這些藥物做核准標示外的治療，現在製藥公司不允許對此進行行銷，他們不允許將化合物以核准標示外的用途打廣告，所以同樣的，身為醫生，我有責任嚴格評估這些文獻，驗證或確認支持我所選擇的藥物之研究是否有效。 第五章：藥物行銷心理學及問答時間 所以，我只是簡單提一下行銷方面的情形。正如我提過的，我的研究領域是腫瘤，我參與了一些與頭頸部癌症有關的腫瘤藥物臨床試驗，我也常收到相關的電子郵件。當談到這些化合物時，行銷確實是一個重要議題，只是給你們一些概念，這是關於如何行銷腫瘤藥物產品。這是一個我獲邀參加的會議，其中一個廣告是：「在這個擁擠而競爭激烈的市場，突顯你產品的能力已變得極為重要。」因此，這只是給你們一些關於思維過程及一般文化的概念。這又是一張文字眾多的投影片，我只是想指出－這來自相當近期的自然新聞（Nature News）。現在，這個行業已開始將注意力轉向其他領域，因此，心血管藥物－心血管疾病是目前本國致死率最高的疾病，但現在他們將注意力轉移到－或許他們可以製造出另一種重量級藥物，通常其中動力一向是投資報酬率，因此他們關注的－包括腫瘤藥物免疫學，例如類風濕性關節炎，神經學藥物將是製藥產業相當關注的重點。所以，如果你看晚間新聞，或任何可能轉到的頻道，你會聽到更多與此相關的訊息。我想，將出現更多直接針對病人的行銷。所以，再次的，參與這堂課相當有趣，感謝McBride教授，也刺激我深入思考一些關於質子泵阻斷劑及如何使用它們的問題。 M.M教授：太棒了，謝謝。 （掌聲） M.M教授：請留著，同學或許會提出一些問題。有問題要問Duffey博士嗎？ D.D博士：我很樂意嘗試回答任何問題，只要不會太難。請說？ 學生：我是一位國際學生，我注意到電視上的藥物廣告總會有整頁的、大約兩段的藥物副作用說明，這是必要的嗎？為什麼？有什麼規定？ D.D博士：好，所以－問題來自－你說你是國際學生？ 學生：是的 M.M教授：她來自澳洲。 學生：我不太習慣這一點，所以它有點令人驚訝。 D.D博士：好，所以她注意到，這些廣告在電視上播放時，後面會有一段非常長的副作用免責聲明。事實上我不是這些藥物的行銷專家，我在此推測－但我相當確信這是正確的－FDA下令他們放上這些聲明。所以如果你打算宣稱一種化合物多棒，你最好也說出它的缺點，你最好告訴人們，「聽著，或許我們會治癒你的逆流症狀，但你會因此腹瀉。」知道嗎？事實上這很有趣，因為如果你閱讀這些聲明，然後說，「好吧，我要服用這種藥物來治療流鼻水，但我將會有腹瀉、肌肉疼痛及所有其他症狀。」所以它確實－我認為這或許是FDA下令的，FCC（聯邦通訊委員會）也可能與此有關，但這是我的猜測，請說？ 教授：Sam？ 學生：我想知道你的意見，關於－我最近得知一個大事件，就是Viox並不安全。你認為以臨床試驗來說，他們應該做更長期的研究嗎？因為我認為－我不知道其他具體的例子，但很多藥物似乎經過很長一段時間後，長期使用的問題－ D.D博士：好，身為消費者的我們想知道，它是安全的嗎？如果我要持續服用這種藥物多年，我安全嗎？或我的後代安全嗎？這是個好問題，這正是其中一些階段研究－他們所謂的上市後研究出現的原因。我實際參與了一個進行到階段4的臨床試驗研究。因此，藥物上市後多年，製藥公司必須繼續投入資源，接觸服用這種藥物的病人－「你依然服用它嗎？如果你還在服用，有什麼副作用嗎？」因此，某種程度上來說，這確實在進行中，FDA確實在其中扮演關鍵角色，這是我的經驗。但這肯定會引起一些問題。Vioxx的試驗對默克公司來說是個傷害很大的消息，我想了很多－他們沒有觀察很多後續影響，因此我認為，對製藥公司來說－如果我說錯了請指正，你們或許會有更多的見解－它可能是，這是一個它們必須權衡的決定：他們打算繼續投注多少資源？這會在帳面上減少他們的利潤，所以我肯定內部有許多關於這一點的爭論。但沒錯，這就是我們感謝有FDA把關的地方，很多國家沒有像FDA這樣的組織，你可以銷售任何想銷售的東西，用於任何適應症，使用任何劑量，所以我認為我們在這方面很幸運，我要交還麥克風了。 M.M教授：嗯，Dana有問題要問。 D.D博士：哦，抱歉，很抱歉。 學生：我聽說，事實上，有些藥物用於某些核准標示外的治療比FDA批准的治療更有效，但被FDA批准的用途擁有較大的病患使用族群，所以你可因此賺更多的錢。如果不能以核准標示外的用途做廣告，身為醫生的你怎麼發現並評估這一點？ D.D博士：所以問題是，如果公司不能以核准標示外的用途為藥物廣告，身為醫生的我如何得知這個訊息？我可從其他臨床試驗結果得知，也許－或許這個試驗受到該公司支持。所以，如我們之前看過的一個例子，但我會搜尋與我領域相關的文獻，所以喉咽逆流是其中一個很好的例子。這種藥物的效果非常好，但你必須服用較長時間，有時你確實需要服用比建議只用於胃食道逆流更高的劑量，但它的效果非常好。我經常聽到病人說它很有效，也有其他病人說它沒效。所以，沒錯，我們只需查閱相關領域的論文，有一些較小型的研究或許有50、70個病例，但在學術機構，有些對特定領域感興趣的人或許會自行進行研究，因為他們需要一些不存在的資訊，因此我們尋找確實的數據，幫助我們進行選擇。 教授：Kevin？ 學生：對醫生來說，關於核准標示外藥物的用途，你曾經利用核准標示外藥物的副作用進行治療嗎，以這方面來說？ D.D博士：好，我告訴你－好，確實有，所以當－我不曾，我不曾真正以這種方式使用任何藥物，但我的領域中有一種藥物，例如肉毒桿菌。肉毒桿菌可用來幫助聲帶放鬆，對嗎？它被用於這方面已有多年，針對有說話方面問題、無法善加控制聲帶和發聲功能的病人，所以你可以注射肉毒桿菌。肉毒桿菌也可注射在臉上，你們四處都可以看見相關敘述，很有趣，但他們也注意到，它會使偏頭痛改善很多，所以你可以使用它，你可以使用肉毒桿菌治療偏頭痛。事實上，我一位同事目前正在曼哈頓進行階段3的臨床試驗，針對這個問題進行研究。所以沒錯，你可以用它們－你可以利用其中一些副作用，但我不知道任何負面副作用的用途，但這要靠運氣，你或許會發現一些有益的副作用，製藥公司甚至不知道它的存在，他們甚至沒有以此為研發目標。因此，我們繼續－所以對醫生來說，這就是臨床試驗的重要之處，所以我也參與臨床試驗，我認為這是一種持續的責任。當然，身為學術機構，我們也必須扮演重要角色。好的，謝謝。 M.M教授：所以，如果你們還有問題，趕快舉手。 D.D博士：是的。 M.M教授：我想你必須回到工作崗位了，時間到了。再次感謝Duffey博士。 D.D博士：我的榮幸，謝謝。 （掌聲） 2008年11月17日