製備單一鏡像異構物及旋光性機制

講座二十九

這堂講座的內容包括生物離析法、單一鏡像異構物合成、奧美拉唑（omeprazole）的命名及3D結構，及格拉斯哥大學Laurence Barron教授的客座演講，主題為對掌性分子使偏振光旋轉的機制。藉由將同相振盪的光以垂直方向加入電場和磁場的波函數混成，使電子沿右或左螺旋方向移動，但其中包含相當多的混成軌域，混成狀態極複雜微妙，因此在實際例子中預測淨旋光性相當困難。

講座二十九：製備單一鏡像異構物及旋光性機制

    第一章：簡介：分離鏡像異構物的挑戰（不考量旋光性） 教授：所以，你們記得嗎？巴斯德對外消旋體和酒石酸非常感興趣，所以當他周遊各地時，會順便尋找酒石酸樣本。他發表了對這些旅行非常詳盡的敘述，我還沒找到這個敘述，所以我不確定它是否真實。這或許是杜撰的，但這是我有機化學老師告訴我的，所以我轉述給你們，不管是否為真，因為它提供了一個很好的觀點。他說，巴斯德當時在阿爾薩斯－法國東北部的葡萄酒產區－他在Thann鎮上一家藥鋪中，發現了一瓶發霉的外消旋酸。所以，記得嗎，外消旋酸是50:50混合物，因此，既然他喜歡外消旋酸－事實上它越來越罕見，這不是一種很常見的產品，大部份能得到的是單一對掌性分子。於是他將它帶回清理，除去其中生長的黴菌。當他將它純化後，發現這不是天然的左旋分子，不是通常會得到的那種，你能想出一個解釋嗎？是藥劑師貼錯標籤？因為他認為外消旋體可以賣到比酒石酸更高的價錢？或者他可能毫不知情？Zack？ 學生：有可能是黴菌的關係嗎？ 教授：黴菌會造成什麼影響？ 學生：可能將單種分子轉變成混合物。 教授：它沒有轉換作用。 學生：沒有嗎？ 教授：黴菌會分解天然物質，將它轉變成完全不同的東西，留下非天然物質，對嗎？記得香芹酮的氣味嗎？天然物質，例如酶等等，可區別兩種對掌性。天然物質通常會分解一般酒石酸，而非不尋常的，所以會留下不尋常那種。灰綠青黴會分解（R，R）型酒石酸。好，所以這是一種離析方法，將一種鏡像異構物從外消旋混合物中分離出來，留下另一種。因為非鏡像異構物有不同的反應速率，就像右手和右手互握與右手和左手互握一樣，它們是不同的，所以其中一種的反應速率會大於另一種。所以，如果你使一種外消旋體與某種對掌性試劑反應－當然，你加入的必須是只有一種對掌性的東西，但它較傾向於與其中一種分子反應，它甚至可以是催化劑，所以不會耗損，例如酶，但這不是大自然運作的方式，因為效率非常低－製造兩種分子，然後破壞其中一種。自然界只生產一種鏡像異構物，你可以做到這一點，只製備其中一種－以某種單一鏡像異構物為起始物來製備；或者你可以使用一種拆分試劑，它將會－因為非鏡像異構物的反應速率不同，會產生兩種鏡像異構物其中一種。 所以這裡有一個例子，跟我們討論過的Eisai-7389分子有關。它有十九個不對稱中心，是商業化的人造化合物，這是它十九個不對稱中心的來源，其中五個來自於起始物－他們買來的單一對掌性物質，但其餘都是人造的。其中一個是藉由色層分析法製備，他們使用大約這麼大的層析管柱，有這麼高，其中充填了對掌性物質。所以你將原始溶液注入，其中一種對掌性分子的流速比另一種稍快些，因為非鏡像異構物與填充物的交互作用，某種分子會流得較快，事實上，其中一個對掌中心就是這麼做出來的，但其他的都是藉由對掌中心的反應優先特性製備而成。其中三個是根據眾所皆知的反應結果，其餘的只是他們抱著希望、不斷嘗試不同反應，直到找到一個具有所需效果的。所以，總之他們能製造出這十九個立體中心。 現在我們剩下一個問題；順帶一提，我們星期五要考的部份已全部講完了，對嗎？所以現在我們討論的是其它包含在期末考中的內容，我們特別回頭來談這個有關酒石酸的問題。記得嗎，有d- (+) 和 l- (-) ，這些分子可能存在l- (+) 和 d- (-) 這些不同的化合物嗎？為什麼沒有？在這個情況下，d或l代表什麼意思？ 學生：（聽不見） 教授：Andrew？ 學生：它使光向左反射。 教授：它指的是使光旋轉的方向，對嗎？＋代表的意義與d相同，所以這種特殊命名法是多餘的。但其中有個疑問，因為當－這只是費雪的猜測，記得嗎？它很可能是反過來的，所以猜測它是哪一種，對嗎？因此，如果我們知道－如果我們知道如何測量它的旋光性，那麼，藉由測量旋光性，我們就知道哪個結構是正確的，對嗎？但我們不知道，至少我不知道。現在有很多與此相關的知識，但這是個非常棘手的問題。幸運的是，有一本Laurence Barron寫的書，書名是《分子光散射及旋光性》，深入探討這個問題，而我看到Vaccaro教授－ Laurence Barron教授：在這裡。 Michael McBride教授：哦，所以我們這裡有一本，太好了。但還有更好的，我們有Laurence Barron。 L.B教授：或Laurence Barron的副本。 M.M教授：或Laurence Barron的副本（笑聲），也許是Laurence Barron的鏡像，所以他將要告訴我們這是如何進行的。 <<技術說明>> 第二章：Kelvin勳爵及對掌性概述 L.B教授：好，大家早安，我既高興又驚慌，當McBride教授要我試著－今天早上替你們講課。高興的是，有機會對一些美國最聰明的新生代科學家談論科學，但也感到驚慌，因為他要求我試著解釋分子旋光性的起源。這是一個非常精細、困難、微妙的問題，過去一百年，讓一些物理和化學領域最優秀的頭腦絞盡腦汁。但總之，我們來看看它是如何進行的。將近結束時，我可能會談一些有點超越你們目前所知的東西，但無論如何，至少讓你們略有所知。因此，對掌性意味著－如你們所知，右旋或左旋分子－遍及眾多現代科學領域，從物理基本粒子、有機立體化學結構，到有機分子的結構和行為。除此之外還有更多，這就是所謂的非線性光學，包含強場雷射、奈米技術、材料、電子工程、藥物、太空生物學及生命起源，所以這是現代科學中一個非常重要的議題。 但首先我要談一些關於Kelvin爵士的事。他是第一個將對掌性這個名詞引入科學的人，他是格拉斯哥大學自然哲學教授－這是我的母校，他職業生涯大部份時間；嗯，在他整個職業生涯－他是十九世紀物理學巨擘之一，他最著名的發明就是凱氏絕對溫標。現在，他原本的名字是William Thomson，但當他成名後，成為William Thomson爵士。之後他變得更有名，所以人們封他為貴族。當你在英國被封為貴族時，你可以選擇一個最喜歡的地名冠在你的頭銜上，也許是你的家鄉，他使用的頭銜是貫穿格拉斯哥大學園區的Kelvin河，所以將來當你使用絕對溫標時，你可以想像這幅如田園詩般的風景。 總之，他是第一個將對掌性這個字引入科學的人。所以這是他的定義，你們很熟悉：「若任何幾何圖形或點群在平面鏡中的影像理想上如實呈現，且無法與本身重合，我稱它們具對掌性。」這是他在巴爾的摩演講中所說的。所以他只強調鏡像無法重合的性質，即鏡像異構物的對掌性分子。但當然，整個議題開始於較早期巴斯德的偉大工作，顯示鏡像對掌性分子有規模相同、但方向相反的旋光性。這是一個劃時代的發現，所以你們已學過這一點，旋光性的基本現象。這是自然界的旋光性，你將線性偏極光束射入一個樣本－假設是一種等向性的對掌分子樣本，例如糖溶液，射出的偏振光平面將會旋轉一些角度；如果你放入的是其鏡像異構物，會得到角度相等、但方向相反的旋光性。 現在，不要將它與所謂的磁光效應混淆了，例如法拉第效應，我只是跟你們提一下這個觀念。你們或許還沒談到法拉第效應，但或許之後會在你的研究或職業生涯中用到，所以我會提一下法拉第效應。法拉第在1846年發現非對掌性樣本沒有天然的旋光性，如果你加入一個與光束平行的靜磁場，會誘導出旋光效應；如果你放入－如果你使磁場相對於光束的方向反轉，會得到一個相等、但方向相反的旋光性，甚至對－例如水樣本來說，也會產生效應。任何物質都會呈現法拉第效應，但事實上這對科學家來說一直是許多混亂的根源。 現在，Kelvin勳爵對這方面相當有研究，他對此知之甚詳，這是他的敘述：「磁旋光既不具右手也不具左手性質。」（也就是說，它不具對掌性，它跟對掌性無關。）「法拉第對此相當瞭解，在他的著作中已明確闡述這一點。然而，即使到今天，我們經常發現，偏振平面的對掌旋光性和磁旋光性被混為一談，忽視了法拉第原始描述中包含的充分警告。」好，100年後的今天，Kelvin勳爵在墳墓中依然不得安寧，因為你仍會看到一些與法拉第效應有關的論文中，導論中多少會提及「以磁場誘導對掌性」，這是完全錯誤的。只是聲明一下－也許現在說的已超出你們的知識範圍。對掌現象，例如天然的旋光性，它的特點是，可觀測到所謂時間對稱的準純量。準純量是一個數字，會在反射或反轉下改變符號，我們暫且不提，只是聲明一下。但事實上，天然旋光性和磁旋光性的基本對稱性質完全不同，必須以不同類型的分子量子狀態及特性解釋，但我們不再進一步說明。 第三章：天然旋光性和磁旋光性 好，現在回頭來談天然旋光性，所以現在我們來談圓偏振光。因此，為了檢測分子的對掌性，你必須有某種對掌性探針。好，我們使用的是左右圓偏振光束，它們事實上是鏡像對掌系統，因此可被用來作為對掌性探針。所以這是一個右旋圓偏振光束，現在你們知道，光與空間中的電磁振盪有關，通常你會考慮到光波的振盪電場向量，如果是一個線偏振光，它會在一個平面上振盪，事實上也有一個垂直於振盪電場向量的振盪磁場向量，稍後我們會回頭談論這個，現在我們只討論振盪電場向量。因此，如果它是一個線偏振光，或平面偏振光，它只在一個平面上振盪，但圓偏振光也會在這個方向振盪。也存在一個垂直振盪的電（磁）向量，但相位相差90度，結果是，你得到這個圓偏振光。 現在，這個圖形代表空間中不同點上的瞬時電場向量沿著z軸方向前進，所以這裡顯示的只是－只是將瞬時電場向量的兩端連接，這是左圓偏振光的情形。總之，你可以看到，至少這些是對掌性的，這些是螺旋線，是鏡像對掌系統。現在我們看這裡，這是一些McBride教授額外添加的花俏東西，在我的－（笑聲）投影片中，他不喜歡－它太簡單和靜態了。總之，我們開始－所以，如果現在你觀察這個波，如果你只看電場向量通過－當光波在一個固定平面上通過的時候，這是電場向量，它會在固定平面上旋轉，所以順時針旋轉的定義為右圓偏振光，我們繼續。逆時針旋轉的是左圓偏振光。 好，所以我們現在有一個對掌性光學探針－圓偏振光。現在，對掌性分子對左右圓偏振光的反應略有不同，我的意思是，在工程方面有一個極端例子：你無法將一個左旋螺帽栓在一個右旋螺絲釘上，這是一個不同對掌性作用的極端例子。好，這裡的例子顯然比它精細的多，但重點是左右圓偏振光的作用，對一個特定對掌性分子來說只是稍有不同。總之，左右圓偏振光存在吸收上的差異，這對應於一種被稱為圓偏振二向色性的現象－這是一種廣泛使用於研究對掌性分子的光譜形式，但現在，引起旋光性的原因在於左右圓偏振光束折射率的差異。 現在，線偏振光，你可以將它描述為相同波幅的左右圓偏振光同調疊加，同調意味著它們彼此同相，而不是隨機振盪，它們以某種固定相位關係同相振盪。所以，例如，這是一條線偏振光束，但你可以將它分解成彼此疊加的左右圓偏振光束組合。你可以看見，當它們在頂端時會彼此增強，你會得到最大的線偏振向量。當左右圓偏振光束彼此分開時，它們會逐漸抵消而減弱；當它們像這樣和這樣時，你會得到零電場向量；當它再往下時，會再度增強。所以你可以將線偏振光分解成同調疊加的左右圓偏振波。現在，折射率跟通過介質的速度有關，所以如果左右圓偏振光束的折射率有所差異，意味著左右圓偏振光束通過介質的速度有些微差異，因此，兩個反轉電場向量之間的相位關係將發生變化，你可以很容易看出這會使偏振光平面旋轉。你可以看到，如果它們的速度有所差異，在某個瞬間，這個向量－左圓偏振光的電場向量在這裡，右圓偏振光的電場向量在這裡，如果你研究觀察結果，你會看到它不再位於原來方向，因此這是一幅關於旋光性變化的簡單圖形，與左右圓偏振光折射率的差異有關。 第四章：藉由羰基發色團瞭解旋光性 現在，Atkins物理化學教科書中有一個圖，他試著在書中說明這一點。他讓線性偏振光束通過，你會得到－他將它分解成左右兩部份，他說兩者速度稍有不同，並畫出旋光性的變化結果。你很容易就可以寫出一個式子，顯示旋轉角度為左右圓偏振光束折射率差異的函數，它也是－這是一個路徑長度的函數，顯然，行進路徑越長，旋轉角度就會越大，還有－分母為波長。事實上，我的意思是，這是個秘密，這個行進路徑長度就是你如何得到一個可測量旋轉角度的秘密，因為這是一個相當微小的影響，如果你觀察的只是一個分子的偏振平面變化，你無法看出任何差異，因為太微小了，但你可以建立一條長的旋轉路徑，幾厘米或甚至是幾米。事實上，如果你用Google搜尋，搜尋Google圖片，只要搜尋「圓偏振光」，你會發現很多描述偏振光的網站，它們提供了模擬這種效應的美麗動畫，我不想下載而在這裡顯示，但我鼓勵你們這麼做，不妨到這個網站去看一下，enzim.hu來自於一間位於布達佩斯的酵素研究所，它們有一些模擬這種光學旋轉過程的美麗動畫，及其他光通過物質時所產生的特殊偏振效應。現在，讓我們試著－所以這只是，你們怎麼說，一種現象學描述。事實上，大部分物理化學教科書只講到這裡，事實上，Atkins的物理化學教科書只講到這裡，然後只是含糊的說，就是這樣，左右圓偏振光與對掌性分子的交互作用略有不同，然後到此為止。他們沒有試著畫出一幅關於分子詳細情形的圖片，但McBride教授希望我試著這麼做，所以以這個開始。這是一幅簡單的圖－一個旋光性的簡單散射圖。現在，一個圓偏振光波從一個原子團「彈」到另一個，當它從一個對掌性樣本的簡單雙原子團對掌性結構散射時，因此我們有兩個非對掌性原子團，形成一種固定、扭轉的排列。我想這個圖是左旋分子，你可以打斷－如果你觀察大部份對掌性分子，只觀察它們的鍵，你通常可以打斷它們，你可以看見，整體來說，這是一個雙原子團結構。總之，旋光性的一個特殊模式是，它的光波在反射出去、造成旋光現象之前，從一個原子團反彈到另一個。但你可以看見，它從一個原子團反彈到另一個時，顯示了它的對掌性。因此，如果這個光束是右圓偏振光，反彈過程中會產生稍微不同的振幅，如我們所說，跟左圓偏振光略有不同，所以這可用一個簡單圖形顯示。值得一提的是，這就是所謂「旋光性動力耦合模式」的基礎，這是由一位名叫John Kirkwood的人發展出的，他是1950年代本系的系主任。 好，現在我們真的得－（笑聲）我們真的得勇於面對這項艱難的工作，因為你們只是－在這些簡單模型上浪費時間是無意義的。（笑聲）它們無法預測任何東西，你知道，結構與旋光性符號和大小之間的關係必須訴諸於量子力學，所以現在這是旋光性公式，以左右圓偏振光的折射率差異來表達。現在你可以使用一些所謂量子力學擾動理論來表達這個公式，你可以用這些看起來難以理解的東西寫出關於旋轉角度的公式，但讓我試著使你們瞭解一些它所表達的。它的重點是所謂的旋轉強度，其中涉及了所謂電偶極和磁偶極的躍遷偶極矩純量積，所以這是分子n的基態，j是某些電子的激發態，μ是基態和激發態電偶極間的運算子，光波間的交互作用跟電偶極運算子有關，即驅動躍遷的因素，這是－這些電偶極躍遷，例如這個，這超越了傳統光譜。你們或許學過紫外光譜和紅外光譜。 但除此之外，我們知道它們有相同的躍遷。但現在加入了所謂的磁偶極運算子m，它會被光波的振盪磁場部分所激發，所以你得到這個所謂的純量積，所以μ‧m等於μxmx + μymy +μznz，也許你們有些人學過向量，有些沒有，但沒關係，所以這就是它的重點。但這是一個非常重要的特性，我們將所有激發態j加總，所有激發態，所以整個對掌性分子的激發態是這樣，有些可以給你－某個特定激發態會產生正旋光性，另一個會產生負旋光性，瞭解嗎？所以這是一個非常精細的問題，你必須仔細考慮所有的激發態，因此旋光性最終起源於光散射過程中電場和磁場偶極間的躍遷干涉，這就是它的重點。 現在我顯示給你們看這是如何運作的。現在，我可以告訴你們一種化學物質，一種解釋，這是有機化學中一個相當重要的系統－羰基發色團。我想你們已學過羰基發色團，很多重要有機分子中含有這個羰基發色團，它會在大約290奈米的近紫外光處產生躍遷，這個現象廣泛應用於物理有機化學中，這就是所謂的n 到 π*躍遷。現在，羰基本身－在這裡，它不具對掌性，它擁有對稱平面，所以它本身不會－它沒有旋光性，但你們看，在這個特殊分子中－ 3-甲基環己酮，整個分子是有對掌性的。它有一個對掌中心，因此羰基會受到手性微擾－來自對掌分子其餘部份透過空間的微擾，這會誘導羰基電子躍遷，產生對掌性、旋光性及圓偏振二向色性。我們更詳細一點來看，這是著名的n 到 π*躍遷，所以這是羰基的σ鍵結軌域，這是π鍵結軌域－由兩個－碳和氧的pπ軌域組成，這是一個孤對－抱歉，這是一個py軌域，所以那些是px軌域，這是氧的py軌域。所以你將電子填入基態軌域，這裡有兩個，所以你將兩個電子填入py軌域，那些是孤對電子，因此，最低能階，現在最低能量的躍遷是py到π*，通常被稱為n到π*躍遷。你使一個電子從py軌域躍遷到π*軌域，這就是這個躍遷的來源。好，讓我們－啊，現在。 好，現在，這個躍遷正好是容許的磁偶極躍遷，但是不容許的電偶極躍遷。結果是，電偶極特性被誘導，藉由混成－好，我以一個能量更高的氧d_yz軌域到π*軌域為例。現在，McBride教授已經把我的投影片加料了，我們看看他做了什麼。所以這是n軌域，羰基的py軌域，這是π*。啊，現在我們看看－因此，現在這是－等一下－是的，所以你們可以看到－在這個n到π*躍遷中有一個淨電荷旋轉，電荷旋轉，這就是容許磁偶極躍遷的要素，與電荷旋轉有關的磁偶極躍遷。 M.M教授：我們加料的原因是，這樣就可以看出p軌域混成時改變方向，導致它們像這樣旋轉。 L.B教授：是的，所以什麼－啊，好的，我們繼續。現在，這是一個d_yz軌域，現在，人們可以考慮其他所有可能混成的軌域，但這是最簡單的一個，只是為了說明這個觀念。所以這是一個d_yz軌域。現在從－你可以看見n到d_yz的躍遷，如果你將這些軌域加在一起，會得到一個沿z軸方向的電荷位移，所以現在你們看到－你會得到電荷旋轉與電荷位移的結合－旋轉加上平移產生了螺旋。我們繼續。這裡，因此，藉由與一些d_xz軌域混成，你得到這個－這是容許的電偶極－你從這個躍遷中得到這個螺旋。 現在，事實上，電荷旋轉會產生一個垂直於旋轉平面的磁偶極，指向這個方向，所以你會得到一個m_z分向量，一個沿z軸方向的磁矩分向量。你可以立刻看出，你得到一個沿z軸方向的電偶極分向量，所以會產生μ_zm_z這個分向量，來自旋轉力量中μ和m的純量積，這部份有點太超範圍了，所以我們將這些所謂的量子力學矩陣元素放著就好。所以我們得到n到π*，其中有一些混成軌域，這是容許的磁偶極躍遷，然後我們得到n到π*，這是不容許的電偶極躍遷，但與這個軌域混成使其中存在一些電偶極組成，所以現在你得到一個對旋轉力量的非零貢獻。 然而，你不會想藉由這些資訊實際計算羰基發色團的旋光性，因為如我所說，還有許多其他電子激發態是你可以考慮的，它可能對旋轉力量有另一個方向的貢獻，你必須將它們加總。要做到這一點，你必須從現代量子化學開始，進行量子化學計算。現在有一個很棒的程式，由Gaussian 和 Dalton所開發，可以讓你計算所有種類分子的特性，有相當不錯的－在很多例子中都有非常棒的準確性，但現在這都以黑盒測試程序進行，你只需輸入適當的原子軌域，按下按鈕，進行關於這個計算的種種操作，就會得到一些物理量，所以你可以從頭計算整個式子。然而，採用所需的激發態總和，你可以計算一個已知絕對構型的旋光性符號和旋轉量，所以你將S或R的絕對立體化學構型輸入這個計算中，當你輸入後，程式會決定旋光性符號結果。所以－我的意思是，在這個特殊例子中，這個小分子中，S的絕對構型為正向旋轉，R是負向旋轉。所以藉由這個計算，你可以得到旋光性符號與絕對立體化學構型之間的關係。 但你不能完全信任它，因為它並非完全可靠。對較小的分子來說，它通常可以給出正確答案，但並非總是如此。而且，例如，如果這是－如你所知，我想在我的演講後，你們會聽到更多。現在，許多藥物都具對掌性，製藥公司傾向於銷售藥物的單一鏡像異構物，因此，對他們來說，這是一個重大問題。他們必須有絕對的把握，知道所銷售的特定鏡像異構物之絕對構型，因為如果他們犯了錯，在他們的專利中指定了錯誤的絕對構型，很可能損失數十億美元。總之，著名的－藥物對掌性的重要有個著名的例子，就是沙利竇邁，但我不再詳述這一點，我想McBride教授會更詳細地告訴你們這些。我應該說，近幾年來，確定絕對構型的基礎，這個定義測量法，就是所謂Bijvoet 的X光非尋常散射方法。教授－你告訴過他們這個嗎？ M.M教授：是的。 L.B教授：好的，這就是定義測量法，但這有點算是作弊，因為你事實上是藉由X光看見。但即使如此，偶爾還是可能犯錯。但我該提到的是，也有一些較新的旋光性技術，跟所謂的振動旋光性有關。我們已談過使用可見光、以電子躍遷來觀察旋光性，但近年來發展出更新的方法－以振動躍遷來測量旋光性。事實上，這些方法可以跟X光非尋常散射技術媲美，對決定絕對構型來說是可靠的，因為這些計算對振動旋光性現象來說比電子躍遷可靠得多。好，大概就是這樣，我想，我就說到這裡，感謝你們的聆聽。 （掌聲） M.M教授：現在，你們聽過這個領域權威的演講，有任何問題嗎？你們異常安靜，就像平常一樣，有任何問題嗎？請說？ David Spiegel教授：我想知道，法拉第旋轉是否能干擾對掌性物質旋光性的測量？也就是說，例如將一個偏光儀放在核磁共振光譜儀附近？ L.B教授：不，不，你根本不必擔心這一點。不，你需要一個合理強度的磁場，只要直接通過樣本即可，是的。 教授：Lucas？ 學生：只是想知道我的理解是否正確。n到π*是磁偶極容許、電偶極不容許的躍遷，這就是為什麼它也會沿xz前進，為了使電偶極… 教授：電偶極，是的。 學生：…在那裡，產生貢獻。 教授：是的。 學生：這是我的理解。 （笑聲） M.M教授：好，再次感謝Laurence。 L.B教授：我的榮幸。 M.M教授：非常好。 （掌聲） M.M教授：謝謝。 L.B教授：好的。 M.M教授：所以，是的，只是宣傳一下，今天下午－Barron教授來這裡原因是－他是Jonathan Edwards學院的Tetelman講師，所以他要為主修歷史的學生做個演講，但這場演講對任何人來說都是有趣的，我想，既然我們談到對掌性，你們應該會喜歡這場演講，特別是今天下午5:00在Davies禮堂的演講。但問題是，誰在乎呢？沒有冒犯之意，但誰在乎呢？為什麼我們要在乎對掌性？好，Barron教授已暗示過這一點：有機生命在乎，因為它們有對掌性，對嗎？因此他們會與哪一種反應，對嗎？食品和藥物管理局在乎；出於同樣的原因，跟你可能服用的藥物有關，製藥公司相當在乎，他們的律師也是；美國專利局相當在乎，對嗎？這產生了一種所謂「對掌性轉換」的做法。大多數開發出的藥物通常是外消旋體，因為很難將它分離成兩種手性分子，但如果這個外消旋體的專利到期，你可以用只銷售其中一種手性分子來解決這個問題。如果它的效果更好，FDA（美國食物藥品管理局）就會批准，你可以說服人們這是他們應該購買的藥物，這樣你就跟之前一樣，再也不需要跟學名藥廠競爭，以五美元一顆的價格銷售，而不是五十美分，對嗎？ 因此這種所謂對掌性轉換，從外消旋體轉變成單一鏡像異構物的做法，已成為時下風潮。例如，以這種止痛藥來說，我們看看它是什麼。你們記得這是什麼官能基嗎？四個碳原子形成有點像賓士標誌的結構？你們知道這個官能基的名稱嗎？這是－我們在這堂課其餘時間所做的，事實上，是為星期五的考試複習，你們不需特別在意，但這是複習。所以你們知道這是什麼官能基嗎？ 學生：異丁烷 教授：異丁烷，好，這是什麼酸－有三個碳的，你們知道嗎？第一種脂肪酸？ 學生：丙酸 教授：丙酸。而在中間我們有－ 學生：苯酚？ 教授：苯基，對嗎？所以這種藥的名稱是什麼？ 學生：布洛芬（Ibuprofen，異丁苯丙酸）。 教授：Sherwin？ 學生：布洛芬 教授：Ibu-pro-fen，Advil或Motrin（均代表布洛芬製劑）。好，現在，在這個例子中有一個對掌中心，對嗎？因為這裡有個我們看不到的氫，S -形式是一種止痛藥，總之藥商是這麼說；R形式是無作用的，對嗎？但它以一種外消旋體銷售，對嗎？或許人們可以試著進行對掌性轉換，只銷售S形式，但問題是，它在體內會快速外消旋化，所以這麼做沒有任何好處，對嗎？因為你做了這所有轉換，以S形式銷售，當你吃了它後，它立即轉變成R形式。這是另一種Barron教授提過的藥物，一種鎮定劑，沙利竇邁。這是一個對掌中心，因為那裡有一個H，因此在S -形式是一種鎮定劑；但R形式，至少根據報導，是一種致畸劑，也就是說它會製造怪物。（笑聲）這並不好笑，因為它在1957至1962年以外消旋體銷售，從未在美國銷售，因為FDA沒有－他們很幸運，從未批准這種藥物，但它在歐洲引起1萬名新生兒的天生缺陷，孩子們出生時沒有手臂、腿之類的，所以這是一個悲劇。但它也會在體內外消旋化，對嗎？ 你可以找到它們的反應速率常數。令人好奇的是，S轉變成R的速率和R轉變成S的速率是不同的，必定還有其他不同，其中一種鏡像異構物必定比另一種更穩定，如果這是正確的話－也許這些速率並不完全正確，但即使如此，必定有某種原因使它們－它們的對掌性使其中一種比另一種更穩定。總之，這是它們彼此轉換的速率，這是它們排出體外的速率，其中一種排出速率比另一種快得多。如果你將這些數據放在一起，可以看到濃度隨時間的變化，如果根據這個反應速率的話。所以藍色那條、對你有好處的，濃度迅速下降；不好的那種、會導致畸形的，濃度迅速上升。所以在24小時中，或許有兩個小時，你得到好的比壞的多得多，所以基本上這種藥物是完全被禁止的，特別是對於任何可能懷孕的女性來說，對嗎？但它對某些疾病來說是一種很棒的藥物，例如麻瘋病等等。在場的David是一位醫學博士，也是化學教授，你或許更瞭解這方面的事，但它對某些疾病來說是一種很棒的藥物，對嗎？ David Spiegel教授：沒錯，沒錯，事實上它普遍用於治療焦慮症。 M.M教授：是的，但也有像這樣一大串各式各樣的警告，像是如果你有懷孕的可能，別讓嬰兒接觸到它，對嗎？ D.S教授：事實上，如果你是一位服用它的男性病人，而你的妻子已懷孕或可能懷孕，我們會建議你不要服用。 M.M教授：哇！ D.S教授：因為有可能造成毒害。 M.M教授：哇！好，現在，這是一種藥物，我們來看看它的名稱。這個名稱實在超長的，對嗎？所以讓我們藉此練習一下命名法。好，所以那個原子團被稱為咪唑（imidazole），那個1H告訴我們－哪個位置有一個氫，對嗎？好，所以這是位置1，那是一個苯環，所以名稱是benz，所以右邊那個原子團是苯并咪唑（benzimidazole）。然後你將它標上數字，記得嗎？它是1H，氮1上有一個H，然後你以慣用的方式繞著這個環標上數字。好，但現在你注意到，位置5上有某些東西，這個環的碳2上有某些東西。位置5上有一個甲氧基（methoxy），在整個名稱中它是第一個出現的－在這個命名法中，不是碳2上的東西。為什麼甲氧基是第一個？你們還記得規則是什麼嗎？ 學生：（聽不見） 教授：取代基如何排列？Angela？ 學生：按字母順序。 教授：按字母順序，m是第一個。好，所以是5-甲氧基，然後2的位置是亞硫醯基（sulfinyl），S上有一個O稱為亞硫醯基。好，所以是2-亞硫醯基。但現在這裡有各式各樣的大括號和方括號等等，告訴我們它與什麼相連。好，所以與它相連的是甲基，甲基是取代基，所以這是甲基亞硫醯基。好，這是大－這是方括號內的東西。好，現在，甲基連著什麼？這是一個嘧啶基（pyridine），苯環中夾雜著氮是一個嘧啶基，嘧啶的位置2被甲基取代，嘧啶的位置2連接甲基，所以最後是 2-嘧啶。但現在，在嘧啶上，位置4的是甲氧基，甲氧基的字母順序在甲基（這裡指二甲基dimethyl）之前，不是在d之前，而是在甲基（methyl）之前，di不能算入，對嗎？所以這是這種化合物的名稱。 它是一種藥物，一種胃質子泵抑製劑，因此它可治療胃酸逆流。這是2000年世上最暢銷的藥物，銷售額達62億美元，它被稱為omeprazole或Prilosec（奧美拉唑），你們或許見過，至少某些人見過市售的Prilosec。我希望你們不需要服用這種藥，我偶爾得服用，這就是所謂的非處方藥（OTC），我們星期一會討論這個。好，所以這就是這種藥。現在，戴上你們的3D眼鏡，因為你們看得出這個－你們看得出任何三維排列嗎？什麼在前方或什麼在後方？有人能分辨出來嗎？你們能幸運看出它的三維排列嗎？有些人看不出，但你們當中大多數人，大約95％的人應該看得出。這個三維圖形的品質不是很好，因為電腦－投影機無法正確顯現它的顏色，因此一隻眼睛只能看到一部份，一隻眼睛只能看到另一部份。有人看得出來嗎？好，現在，對掌中心在哪裡？你們看得出這個分子為何具有對掌性嗎？其中沒有連接四個不同取代基的碳，但什麼使它具有對掌性？你們看得出來嗎？事實上，其中沒有任何原子團連接四個不同的取代基。有人有任何想法嗎？Lucas？ 學生：硫 教授：硫。硫有一個未共享電子對、一個氧和兩個不同的R原子團。哪一個部份指向你？你們是否能用眼鏡看出它的三維結構、看出哪個部分向外指出嗎？ 學生：未共享電子對。 教授：是的，未共享電子對向外指出。所以如果你用拇指輔助，並識別出未共享電子對有最低的原子數－零，對嗎？你就可以進行辨識。你會發現，圖上畫的是S型鏡像異構物，對嗎？所以這種被稱為－omeprazole、Prilosec的奧美拉唑非處方藥是一種外消旋體，但畫在這裡的是S型異構物，它的名稱是什麼？Esomeprazole（埃索美拉唑），這是它的名稱，對嗎？或是Nexium，對嗎？它是S型異構物，對嗎？因此這是其中一種對掌性轉換產物。很長一段時間，這種藥物以消旋體型式銷售，現在它們以單一鏡像異構物型式－Nexium銷售。我們上堂課討論過這個，所以現在我們不打算花時間多做討論。這是學生們用3D眼鏡觀察時的模樣，我覺得很有趣（笑聲），對嗎？ 但也有其他方法可以觀察立體化學結構。你可以使用像這樣的潛望鏡，對嗎？當然，它的作用－重點在於使每隻眼睛看見不同的影像，所以如果下課後，你想試著觀察這個分子，請隨意；或如果你想要的話，也可以借閱這張圖，對嗎？所以眼睛感受到的是中間的重疊圖形，像這樣，這兩張圖片的重疊。但如果你用眼鏡觀察，或許能直接看出它的立體結構，如果有時間的話，但現在我們沒什麼時間了。右眼會看到這個，左眼會看到那個，你會看見，在中間－你會看到某些在相同位置、但看起來略有不同的投影，所以三張圖中間那張看起來是3D圖形，好的。 現在，我們沒時間來－我們將討論很多跟彎曲箭頭有關的事，及製備奧美拉唑的反應，然後是更有趣的奧美拉唑抑制胃酸的方式，但我們得等到考試之後，對嗎？再次感謝Barron教授。 （掌聲） 2008年11月12日