以圖形和文字表達分子結構

講座二十七

化學家們協定制定符號和命名法以表達分子的構成及構型是相當重要的。最好是找出一種盡可能忠實呈現分子三維形狀的圖形,但費雪投影是一個多世紀以來瞭解糖類構型不可或缺的表示法,其中包含嚴重扭曲的鍵。不明確的圖形或名稱導致一場與暢銷藥物有關的數十億美元專利糾紛。國際協議所產生的具有描述性、明確性、獨特性及系統性的「IUPAC」(國際純化學及應用化學聯盟)命名法,對大多數分子量適中的有機分子來說相當方便。

講座二十七:以圖形和文字表達分子結構

    第一章:費雪投影的發明 教授:我們談到與立體化學有關的事實、觀念和名稱,名稱必須廣義包含了傳達結構的方式,包括模型-像這樣的東西,對嗎?<<技術調整>>好,所以這是模型,但也包括我們在紙上畫的,能傳達立體化學結構的圖形,所以我們使用的標準圖形是楔形線,意味著它們朝你的方向向外伸出,破折號意味著它們向內朝白板方向伸展,但如果你畫的都是破折號,無法立即顯示出哪一端朝後,如果是破折號的話,對嗎?但如果一端沒有連接任何東西就很明顯,對嗎?它會朝圖中碳原子的後方伸展,所以你有時必須使用你的立體化學直覺來做解釋,但如果你以楔形線繪製,就能清楚顯示它伸展的方向。有時人們會使用點狀的楔形線,意味著它們朝後方伸展,但人們在繪製這種圖形時常會犯錯,因此需要一點練習。這個圖沒什麼問題,顯然代表一個鍵角為109度的四面體,像這樣,對嗎?藍色朝向你,黑色-黃色朝向後方,綠色和紅色分別朝上和朝下。好,所以這個圖形沒問題,這個圖形有什麼問題?Sherwin? 學生:它無法表示像是(聽不見)上方和下方的鍵是- 教授:我聽不見-還是聽不見。 學生:哦,上方和下方的鍵是(聽不見) 教授:鍵角是多少?實線之間的鍵角?109.5度嗎? 學生:90度? 教授:實線之間,不是楔形線之間? 學生:哦,180度 教授:180度,那其他鍵角呢? 學生:90度 教授:90度,對嗎?這麼畫表示一個正方形平面,破折號必須朝另一個方向-白板或紙平面上的線必須呈109度。好,所以不管這個,我向你們保證這些一定會考,因為一向如此,但這是警告。好,所以這是平面圖形,不考慮這個,那這個呢?這個圖形中的楔形線方向是正確的,其他的也都正確嗎?不,平面上的實線是180度,顯然這個圖形是不恰當的,沒多少人會以這種方式繪製,對嗎?啊,這個看起來相當不錯,大家都同意嗎?有任何意見嗎?Lucas,你有什麼意見? 學生:那裡有一個銳角 教授:請再說一次? 學生:有一個銳角,在那裡。 教授:啊,普通直線和楔形線之間的角度都小於90度。好,其中一個大於90度,上面那個,但底部那個小於90度,如果普通直線落在螢幕這個平面上,對嗎?這是個銳角,對嗎?因此你傾向於採用左上角那個,對嗎?現在,這個呢?看起來沒問題嗎?有發現任何問題嗎?Kate,你認為呢?還不錯?告訴我這個角是多少度?這個鍵和這個鍵之間的,如果這個角是90度,落在白板平面上那個鍵會指向哪裡? 學生:向外伸出 教授:它會向外伸出。現在,如果鍵角是90度,它會從這一點向外伸出,這裡呢?這個角大於或小於90度?這是碳,這是落在平面上的鍵,對嗎?它會像這樣,這是跟它成90度角的,對嗎?假設我讓它像這樣向上彎曲,就是楔形線所顯示的,現在這個角度是多少? 學生:它是銳角 教授:它是銳角,對嗎?因此這部份是不正確的,對嗎?底部情形也是如此,但這種結構是可以的,因為習慣上它並非用於顯示正確角度,只是用來顯示這個鍵相對來說是向外伸出的,對嗎?但它不會是-這些實線-這三條線,這一條、這一條、這一條,這些既不是楔形線也不是破折號的線,不會在白板平面上,它們會是120度之類的,它們不可能是109度,對嗎?但為了在有限時間內畫出這個圖形,當你將它們畫在紙上時-人們可以理解這種圖形,但如果你畫的是那種圖形,意味著它是平面,人們會很不習慣,對嗎?好,所以同樣的,在某種意義上來說,這屬於知識傳授,你得在被糾正後才發現錯在那裡,對嗎?但總之,重要的是意識到碳是四面體這個事實。 現在,這些分子很難以三維圖形表示,費雪投影就是為了這個目的在1891年被發明出來,它被發明出來的原因很有趣,他寫著, 「藉由Friedlander簡便的橡膠模型幫助,我們可以建構右旋酒石酸、左旋酒石酸及不具活性酒石酸分子,將它們置於紙面上,使四個碳原子成一直線,連接位於紙平面上方的氫和羥基。」 現在,這個想法是,Friedlander模型使用橡膠管連接這些東西,對嗎?因此將它繪製成二維圖形,試圖明確顯示其三維結構並不容易,但他說你要做的是使四個碳在同一條鏈上-這是酒石酸,這是CO2,連接OH的碳、連接OH的碳及連接O_2的碳,對嗎?因此他想要做的是使四個碳全都落在紙面上,你無法做到這一點,對嗎?但如果鍵是用橡膠做的,你就可以彎曲這些鍵,對嗎?這樣就可以使四個碳全都落在紙面上,對嗎?但你必須瞭解,在這個方法中,你將四個碳畫在一條垂直線上,不是水平線上,而且你明白它們之間的鍵是嚴重彎曲的,對嗎?因此特別的是,當你繪製費雪投影時,對糖類分子來說,對討論糖的構型來說是最方便的。這個鍵,這個碳上的四個鍵代表的意義為,這兩個水平鍵朝向你伸出,就像以楔形線表示一樣,另兩個連接這個碳的鍵朝內伸向白板,對嗎? 這是他提出這種表示法的原始論文。現在我們不使用這些點來顯示鍵朝後伸展,我們只畫線而已,但要瞭解垂直線意味著它們朝內伸向白板,水平線意味著它們朝你的方向伸展。好,這是於1891年發明的費雪表示法,所以這個鍵非常有趣,因為連接這兩個碳的鍵是從這個碳朝內伸向白板,但也是從這個碳朝內伸向白板,因為它是彎曲的,對嗎?這是因為Friedlander用橡膠管來做他的模型,讓費雪想到可以這麼做,你只需繪製直線-不需繪製楔形線等等,只要將原子放在正確位置即可。 所以他可以畫出右旋酒石酸、左旋酒石酸及不具活性酒石酸或內消旋酸,就是我們現在稱之為酒石酸的東西,因此連接在碳上的氫和羥基朝紙面上方伸出,對嗎?其餘的碳,垂直鍵上的碳,從它們所連接的兩個原子向後伸展。好,所以這些是楔形線,如果你將它旋轉90度,看起來會像這樣-扭曲得非常嚴重,但你可以用橡膠模型來做,相當明確地顯示出它的構型。好,它們由這兩個碳向後伸展,因為使用橡膠模型,所以可這麼以做。好,所以這是它們的模型,注意,你可以使它朝平面內旋轉180度,代表相同的東西。因此如果我有這個模型,它像這樣彎曲,我將它像這樣旋轉180度,這顯然意味著同樣的東西,對嗎?我可以將一個費雪投影旋轉180度,它仍然是相同模型,但我不能將它旋轉180度-旋轉90度,像這樣,為什麼不行?如果我這麼畫將意味著不同東西。為什麼不同?Shai? 學生:因為水平鍵將朝後伸展。 教授:是的,水平鍵將朝後伸展,垂直鍵朝你的方向伸展,等於每個碳在鏡中反射,所以你可以將它旋轉180度,但不能將它旋轉90度,對嗎?所以這裡,我們將它旋轉180度,仍是原來的分子。事實上,若不考慮這些向後伸展的符號,你注意到什麼? 學生:同樣的東西 教授:它跟上方分子相同,對嗎?因此旋轉180度不會使它改變,對嗎?下一個呢?如果你將它旋轉180度?跟上面的一樣嗎?是的,最後一個呢?現在這是一個鏡像,如果你將它滑向上方,像這樣,可以看出它是一個鏡像,大家都瞭解嗎?因此這個分子是它本身的鏡像,而前兩個-記得嗎,你可以將鏡子畫在任何方向,始終會得到相同的鏡像-xy,yz,xz,它們都會產生相同的鏡像,只是在不同方位。另一個繪製這個鏡像較簡單的方式,就是在分子中央畫一條水平線,然後上半部是底部的鏡像,對嗎?因此它顯然不是一個對掌分子,它可以與其鏡像重合,而這個-這個被稱為內消旋分子,它被取名為內消旋酒石酸,「內消旋」這個名稱廣義地代表任何與本身鏡像相同的分子,對嗎?注意這些名稱代表分子間的關係,這些立體化學名稱並非代表單獨分子的性質,像這個,這兩個分子間有什麼關係?它們是相同的,或是完全不同的,或它們的不同點有特殊性質,它們是彼此的鏡像,左上方那兩個分子? 學生:它們是完全不同的 教授:好的,你可以旋轉它們,使它們彼此重疊嗎?不,如果你旋轉它們,它們會變成跟原來相同的分子,對嗎?我們已經這麼做過了,它們是彼此的鏡像嗎?是的,它們之間有一面垂直鏡,對嗎?所以這些是非重合的鏡像,這些東西被給予像「鏡像異構物」這樣的名稱,因此左邊這個,左上角的是中間那個的「鏡像異構物」,Caitlyn,有什麼問題? 學生:好,這只是我猜測的想法,如果OOH在另一側- 教授:哦,不,但-但這只是意味著這個原子團是C以雙鍵與OOH連接,當它只是像這樣以字母表示時,不代表任何空間中的排列,對嗎?這是因為我只想針對旋轉差異討論,對嗎?它的差異只在於鍵所指的方向,對嗎?現在,中間和右邊分子之間有什麼關係?它們是相同的、彼此可以重合嗎?Elizabeth,你認為呢? 學生:不 教授:不,你無法將它們移動或旋轉到任何方向,使它們彼此重疊,它們是彼此的鏡像嗎? 學生:不 教授:那它們是什麼? 學生:非鏡像異構物 教授:它們完全不同,它們是非鏡像異構物,所以中間與左邊那個是鏡像異構物,但它與右邊那個是非鏡像異構物,所以你不會說這是一個非鏡像異構物或一個鏡像異構物,你會說它是這個的非鏡像異構物或那個的鏡像異構物,對嗎?因此這些名稱代表分子間的關係。好,那這兩個呢?第一個和最後一個?它們有什麼關係?Maria? 學生:非鏡像異構物 教授:是的,非鏡像異構物,很好。所以我們已經瞭解這個觀念。好,現在,這裡有多少種異構物?顯然如果有一個對掌中心,就會得到左旋和右旋異構物,如果中心連接四種不同原子團的話,因此有兩種異構物。但假設其中有幾個對掌中心,這並不是那麼明顯,所以如果有n個對掌中心,每個都可以是右旋或左旋,因此你想像其數量組合會是2 ^ n,對嗎?這是預測結果,但事實並非如此,因為內消旋化合物的關係,我們將引用凡特荷夫1877年所寫的小冊子來說明。他說,「接下來,我們考慮對稱的分子式」(其中第一個碳有R1、R2、R3,下一個碳有兩個R4,最後一個碳有R1、R2、R3,不同的取代基,還有一個中間兩個取代基不同的分子,中間碳連接R4和R5。)「因為前面的討論,很容易設想它們只會產生三種異構物,」因為有內消旋這個可能性,就是我們剛剛討論過的,雖然第二個分子中有三個可能的對掌中心。 第二章:凡特荷夫手冊中的非鏡像異構物及鏡像異構物 現在,拜爾和費雪是-拜爾是Kekule的學生,費雪的老師,他們一起到義大利地中海岸度假,試圖弄清其中有多少異構物這個特殊問題。他們讀過凡特荷夫寫的東西,因此知道應該有三種異構物,所以當他們吃早餐時,桌上有麵包卷和牙籤,於是他們開始製作這些分子模型,試著計算其中有多少異構物,但他們可能用完了麵包卷,無法找到這個問題的答案,他們完全無法瞭解凡特荷夫所說的,因此他們放棄使用麵包卷,這就是促使費雪回去後發明費雪投影以瞭解這個想法的原因,對嗎? 現在我們用費雪投影來看一個特殊例子。因此我們有三個碳,上面可能連接四種不同的取代基,中間這個有點難以確定,因為它上面-是否有四種不同取代基,顯然它有H、OH和一個碳,但這些碳有相同的構成方式,連接在其上的分子,鍵的性質及排列順序均相同,但以立體化學觀點來說,它們可能是相同或不同的東西,所以不是很容易判定,但事實上,如果使用費雪投影就相當容易,所以我們試試看。所以這裡有五個排成一行的碳,頂端和底部是COOH,中間有三個碳,分別連接H和OH,但它們可以用兩種方式連接,所以乍看之下它有2 ^ 3,或八種可能異構物,因此我們檢查一下-不是使用麵包卷,而是使用費雪投影。 因此我們畫出八種費雪投影,盡量系統性地繪出所有可能性,然後計算。好,所以我們先以底部的碳來看,我們將上行所有OH都放在右側,下行所有OH都放在左側,然後將第二行比照辦理,只是將前兩個放在右側,下兩個放在左側,再下兩個放在右側,接下來兩個放在左側,對嗎?最後我們要怎麼處理頂端那一行?你們知道,我們要如何-得到所有八種結構?我們將它右、左、右、左、右、左、右、左這樣放置。好,現在我們已畫出所有可能性,所以現在我們要逐個觀察它們是否彼此獨立,或它們彼此間有何相關性,如果它們彼此相關的話。它們是非鏡像異構物嗎?它們是鏡像異構物嗎?它們是相同的嗎?我們將使用這些費雪投影來判斷。好,所以我們已得到第一種,對嗎?現在我們觀察第二種,將它與第一種比較,它們是相同的嗎? 學生:不 教授:不,它們可以重合嗎? 學生:不 教授:不,這會讓它們成為相同分子,它們是彼此的鏡像嗎? 學生:不 教授:不,因此這兩個是不同的,對嗎?它們是非鏡像異構物。好,現在下一個,第三種呢?它跟前面其中一個一樣,或是其中任何一個的鏡像嗎? 學生:不 教授:不,這三個是彼此是獨立的。好,現在第四個呢?它看起來跟前面任何一個相似嗎?Wilson? 學生:它是第二個的旋轉圖形。 教授:啊,你可以將它旋轉180度,你可以這麼做,對嗎?它會使這個圖形中的鍵朝向後方,對嗎?它看起來會像第二個,所以這個事實上就是第二個,所以我們將它消掉。現在下行中的第一個呢?它看起來像第一個嗎?不,它看起來像第三個嗎?不,它看起來像第二個嗎? 學生:(聽不見) 教授:不是很容易看出,對嗎?但它無法與它重合,如果你將它以朝向螢幕的軸旋轉180度,它看起來仍然不像第二個,對嗎?所以它是不同的,第四個。那下一個呢?Virginia,你認為呢?這個相似於之前任何一個嗎?如果我們將它旋轉的話? 學生:嗯,它是第三個的鏡像。 教授:我聽不見 學生:好的,它看起來像第三個。 教授:啊哈,它像第三個,如果我們將它旋轉180度,它會像第三個,所以不管這個。那下一個呢?它看起來像任何一個之前看過的圖形嗎? 學生:第四個 教授:第四個。沒錯,如果你將它旋轉180度,它就是第四個,好,那最後一個呢? 學生:第一個 教授:請再說一次?Lexy,你說什麼? 學生:它跟第一個相同。 教授:如果你將它旋轉180度,它就是第一個。好的,因此我們觀察出這四個是不同的,現在,它們之間有什麼關係?好,其中有內消旋分子嗎?其中有任何分子當中有鏡面嗎?所以它們本身-它們是本身的鏡像,Angela? 學生:第一個 教授:第一個分子中有鏡像,上方是底部的鏡像,這是它的鏡面,還有其他的嗎? 學生:第三個 教授:第三個,好,但第二個或第四個不是,你注意到第二個和第四個有什麼特殊之處嗎? (學生此起彼落發言) 教授:Sophie? 學生:它們是彼此的鏡像。 教授:它們是彼此的鏡像,對嗎?所以我們有兩個內消旋異構物,它們彼此是非鏡像異構物,對嗎?和一對鏡像異構物,這些鏡像異構物是彼此的鏡像異構物,也是之前任何一個分子-第一個和第三個的非鏡像異構物。好,所以使用費雪投影,他可以輕易解決這個問題,這使得費雪投影在糖類化學中非常重要,我們會在下學期討論到。 第三章:不明確的符號表示及數十億美元的藥物專利糾紛 好,現在這是來自海棉的軟海棉素B,寫在這裡,對嗎?現在,你無法從海綿中得到大量這種物質,對嗎?但人們發現它有抗癌治療的作用,所以希望能製造它,看它是否能當作一種抗癌良藥。因此人們發現不需使用整個分子,如果你將它分開,只取我們所見的這個部分,這部分的醫療作用跟整個分子相同,因此這大量簡化了合成問題,但仍然不是很容易。所以這是軟海棉素B的活性部份,SAR是指結構活性關係,人們截下這個部份,截下那個部份,修飾這個部分等等,將一種物質轉變成另一種,看看是否能得到比原來物質更好的活性,特別是尋找能使合成更容易的改變,對嗎?所以人們發現這個稱之為E7389,那個模型是一種容易合成且仍具有很好活性的物質,但這並不容易合成,問題在於你必須得到正確的非鏡像異構物,因為其他非鏡像異構物是不同的。現在,這個問題有多困難?這取決於其中有幾個對掌中心,有幾個可以產生兩種異構物的碳,對嗎?右旋或左旋分子。因此我們從左邊開始,我沿著這條鏈,像這樣,當我們到了碳的對掌中心時,你們就喊停,好嗎?所以我從左上角這裡開始,橫越過去,我找到時你們就喊停,哦,你們沒告訴我。 學生:那一個 教授:那個看起來-你們會說,哦,那個只連接三個取代基。 (學生此起彼落發言) 教授:對掌性必須有四個不同取代基,有誰認為這是一個對掌中心?Chenyu? 學生:它的氫沒畫出來 教授:我聽不見 學生:它的氫沒畫出來 教授:啊,它沒有把氫畫出來,氫沒有顯示出來,所以事實上第三個原子有四個不同取代基,氮、碳,但第二個碳是有對掌性的,對嗎?所以這是一個,現在我們繼續。這個呢,那一個?不,那個有兩個氫原子,這個呢? 學生:是的 教授:它有對掌性,這個呢? 學生:是的 教授:是的,這個呢? 學生:是的 教授:對嗎?這個呢? 學生:是的 教授:好,這個呢?這個呢?這個呢? 學生:是的 教授:啊,它已有四個鍵,上面沒有氫。好,這個不是,那裡呢?這裡呢?好,那裡,那裡呢?那裡呢?那裡呢?好,這裡有四個取代基,那裡呢? 學生:是的 教授:是的,那裡呢? 學生:是的 教授:是的,四種不同取代基,因為你要將氫算進去。這裡呢?是的,也有氫,這個氫有顯示出來。好,這裡呢?是的,這裡呢?這裡沒有,這裡呢?好,你說這裡有兩個氧,對嗎?它們是一樣的嗎? 學生:不 教授:不,它們連接不同的東西,對嗎?所以這個也是。好,這裡呢?不是,不是,這裡呢? 學生:是的 教授:有多少人這麼認為?是的,沒錯,那個,下一個呢?這個呢? 學生:不 教授:這個是不是? 學生:不 教授:不,這個呢? 學生:是的 教授:是的,這裡呢? 學生:不 教授:說大聲一點 學生:不 學生:是的,不,是的,不,是的 教授:這裡不只一個碳 學生:不 教授:不,好的,大功告成,共有十九個掌性中心,這意味著有2 ^ 19個可能異構物,其中有任何內消旋分子嗎?你可以在這個分子內找到任何鏡像嗎?不,它完全是非對稱的,對嗎?它不像酒石酸,因此它將會有大約-大約超過五十萬種構型異構物,因此不只是將正確原子團放在正確位置、得到這個結構的問題,你必須使它們的立體化學結構正確,對嗎?從百萬種當中得到一種,對嗎?所以這是個問題,但人們想出解決的方法。這個,我今天早上才從網站上找到這個,抱歉,它是一個-寫在頂端-這是最近發表的人體臨床測試報告,其中有些是-如果你看最上面那個,這是第三階段,第一階段是進行它對人體的毒性測試,顯然如果它具有毒性就不能使用它作為藥物。下個階段是測試「它有作用嗎」,第三個階段測試它是否比目前所用的藥物更好,以及適當劑量應該是多少等等。 因此這是第三階段測試,他們招募人們來-抱歉,我-按錯按鈕,他們招募人們來測試它,已經有1100人進行測試,它開始於2006年6月,這是去年五月更新的資料,而它-那裡沒有寫出完成日期,這裡有寫出完成日期,2010年3月,但事實上這是它的目標,觀察生活品質;腫瘤反應率、反應持續時間,在1、2、3年之後的存活率,在這個乳癌測試當中。這是它與另一種藥物做比較,寫在這裡,這是兩種不同藥物的比較結果,有些人使用這種,有些人使用那種,因此這種藥物的注射劑量是1.4 mg/m2,靜脈滴注2到5分鐘,以24天為周期,第1天和第8天注射;將它與這種藥物做比較,每天的劑量是2.5 g/m2,每天兩次相等的口服劑量,等等等等。好,這個測試現在正在進行,初步估計在2011年9月完成,開始日期為2006年6月,所以他們打算以1100人進行這個測試5年。 所以這是相當昂貴的東西。你注意到它寫著,這是-也許是上一張投影片-它由企業資助,因為他們希望它有效,以收回成本,之後再藉由銷售這種藥物獲取利潤。好的,如果你上國立衛生研究院網站,clinicaltrials.gov,你會發現目前共有158個國家,進行64268種試驗,因此試圖得到一種有用的藥物是一件相當耗時且耗費金錢的事,但製備這些藥物確實很不簡單,但如果成功了,這間公司就不愁吃穿,至少有一段時間。例如立普妥(降膽固醇處方藥)。因此這是立普妥藥丸,2004世上最暢銷的藥物,年銷售額將近110億美元,對嗎?但它在立體化學問題上投注了100億美元,如我顯示在這裡的。所以這是一篇2005年在紐約發佈的新聞報導, 「輝瑞公司週三大獲全勝,英國法官裁定其重量級降膽固醇藥物立普妥在英國的一個關鍵專利,但這種藥物在美國仍面臨類似、但更重要的情況。」(美國上訴法院於2006年做出相同裁決)。好,所以,「Nicholas Pumfrey法官」(倫敦高等法院)「裁定這個專利涵蓋立普妥的活性成分atorvastatin,但判決另一項專利無效,印度蘭伯西製藥有限公司」(一間學名藥廠)「質疑這兩項專利,英國Arrow學名藥有限公司亦加入反對第二項被裁定為無效的專利。輝瑞公司說,判決這個涵蓋atorvastatin的專利於2011年11月到期的決定,是科學家的重大勝利。」 或許也是輝瑞股東及主管人員的勝利,對嗎?現在,是什麼方面的專利?這就是引起討論的專利。這是美國版本,也有英國版本。好,所以它的專利號碼是4681893,從1987年開始,對嗎?因此這個專利的重要部分寫在結尾,就是受保護的部份,它寫著,「我主張的專利權是擁有結構式1的化合物」,所以是這個化合物,對嗎?注意,這裡有一些代碼,像X可以是這些連接左右取代基的原子團,R1可以是這些原子團中任何一種,R2和R3可以是這些原子團中任何一種,對嗎?還在跑,R4可以是這些原子團中任何一種,或者它可以是一個羥基,而不是這種酯,就是所謂的內酯,形成一個環,可以是將它水解後得到的酸,或那種酸的鹽類。好,這個專利涵蓋了這所有東西,這個專利涵蓋了多少種分子?如果你將這所有的原子團排列組合,你會發現它的數目比太陽系中的質子、中子和電子還多,因此顯然不可能製備這所有分子,需要相當多的太陽系才有足夠粒子能做到這一點,對嗎?但這個專利獲准保護這一點。 好,現在-所以這裡-但人們討論的不是專利保護什麼,或這些原子團是什麼,他們爭論的不是這個。據瞭解,立普妥包含這些東西:鈣鹽及這些特殊的原子團R,但問題不在於它們包含這麼多化合物這個事實,問題在於它的立體化學結構是什麼?因為立普妥這種藥物是單一鏡像異構物,對嗎?不包含其鏡像異構物、不是混合物、不是外消旋體,對嗎?但問題是,這項專利涵蓋這個單一鏡像異構物嗎?就是圖片所顯示的,但不是非常清楚,為什麼不是?如果你繪製右上方這個結構-你會這麼畫嗎?那個碳如何?清楚顯示了它的四面體結構嗎? 學生:不 教授:它顯然沒顯示出109度的鍵角,但這個-這個破折號應該在這上方,對嗎?更接近些,那個碳呢?如果你試圖顯示真正的角度,它是更糟的,因為這是180度,但至少明確顯示出它與其鏡像的對比,即使不是非常清楚,對嗎?也不是很模糊。因此,這項專利中繪製的結構是單一鏡像異構物,事實上就是立普妥所含的成分,對嗎?但專利文件並沒有做任何說明,它從未清楚說明它是哪一種鏡像異構物,只是籠統地提及,這會讓它代表的是外消旋體而不是單一鏡像異構物,所以這個專利是否涵蓋了立普妥,就是法官要處理的問題。好,所以這是他的看法,他說: 「在第 '633號專利中」(他們提到專利時只說末尾3個數字,不是完整號碼)「由整份文件的敘述,相當明確地顯示分子式(1)代表一種外消旋體」(所以他們提到的、製備的、測試的等等,是兩種鏡像異構物,對嗎?)「依我的判斷,只要技術者看到分子式1或分子式X。」 現在,技術者有非常特殊的含義,指的是「熟知這項技術」,瞭解藥學化學等等的人,知道這些化合物是什麼,知道如何製備它們及同類物質,但不是創造者,因為只有原創的東西才能申請專利。因此技術者瞭解一切,但無法創造出任何新東西,不知你們是否明白我的意思,無法想出任何新東西。好,所以技術者瞭解這些分子式, 「他一眼就能看出在這種外消旋體中」(就是專利文件中描述的)「存在一種鏡像異構物,它是有作用的化合物」(因此即使描述的是兩種鏡像異構物,那些不是很敏銳、但有相關知識的人,知道其中含有兩種鏡像異構物,其中一種有作用,另一種沒有,所以不需擁有創造力即可瞭解這一點。)因此他會瞭解,「他可使用常規技術處理這種外消旋體」(他不需發明某種新東西,以便從這個混合物中得到具活性的分子,好,所以這不是創意,對嗎?)「當某人提到分子式1時,即可以這個發明的目的,聯想到其與一般藥學上可接受鹽類的相關性,以我的判斷,他將會藉此聯想到這個分子式。」(所以鹽類的情形也是相同,對嗎?)「在我看來,這個主張涵蓋外消旋體及個別鏡像異構物。」 因此人們不需任何創意即可瞭解,是的,這個專利描述的是外消旋體,但我可以得到其中一個,那將是有用的藥物,不需費很大功夫即可得到,我們很快就會談到如何製備它,為什麼它是眾所周知的,對嗎?因此這對輝瑞公司來說是好消息,對嗎?他們保有這項專利,他們發出一份新聞稿,說這是科學上的勝利,對嗎?但在某種意義上來說,這是一個得不償失的勝利,因為他們擁有後面那個單一鏡像異構物的專利,對嗎?現在那個專利是無效的,因為如果第一個專利涵蓋了它,你無法每隔三年說,「我再次申請這個專利」等等,然後繼續持有另一個15年的專利保護期,對嗎?所以一旦它被第一項專利所涵蓋,第二項專利就是無效的。為什麼要在意這一點?如果它已被第一個專利所涵蓋?這不是好消息嗎?Dana? 學生:它們15年的專利保護將會到期。 教授:啊,它們將會到期,因此,這意味著它們的專利將會提早三年到期,對嗎?每年共四、五十億美元的營業額,對嗎? 第四章:IUPAC(國際純化學及應用化學聯盟)及標準分子命名法 現在,所以藥物-所以你如何為化合物命名,包括立體化學結構,是有共同規則的。事實上,有一張1992年瑞士發行的郵票,紀念日內瓦公約100周年,當化學家們知道粒子如何彼此連接後,聚集在日內瓦,他們必須協議如何來描述它、如何命名及應該使用何種符號,因此國際純化學及應用化學聯盟繼續進行這項工作,你可上這些網站瞭解符號使用的規則。所以他們必須制定規則,讓你在替一個化合物命名時使用,那麼,你想做的第一件事可能是什麼?Nate? 學生:你必需- 教授:什麼?不,不是你 學生:另一個Nate? 教授:好,我們看一下,試試其他人,Andrew?不,不是,Kate?Kate? 學生:(聽不見) 教授:Kate,第一條規則是什麼? 學生:他們想要一個能表示組成的名稱,像是其中有什麼原子。 教授:嗯-反正我指的也不是你。所以命名的第一條規則是什麼? (學生此起彼落發言) 教授:John?不是你(笑聲),另一個Kate? 學生:它們描述的應該是唯一的。 教授:啊,它們應該是獨一無二的。應該只有一個化合物擁有這個名字,你不該說,「把這個拿去」,然後人們誤認成不對的John或Kate或Andrew,對嗎?所以第一件事應該-好,它應該-Kate,你最初說得沒錯,它必須明確描述出這是什麼化合物,所以它應該表達出組成、構成,也許是構型及構象,如果你在意的話,即立體化學結構,它可以像這樣-E7389是這個化合物的名稱,並沒有試著根據規則進行系統性命名,對嗎?E代表Eisai,製藥公司名稱,這是他們第7389種化合物,對嗎?但至少大家都知道這指的是什麼,對嗎?或者你可以查閱出來,但這是我們剛剛所談論的,它必須是不會混淆的,對嗎?一個名稱必須代表一種結構,不會也是其他結構。好,所以很不幸地,「amide」不符合這個規則,因為它意味著胺的陰離子,但也意味著我們談論過的官能基(醯胺),它們的名稱相同,你必須看上下文才能搞清楚是指哪一個。 它也必須是唯一的,一個結構擁有一個名稱,因此每個人都使用相同的化合物名稱,對嗎?哪一種規則比較重要?是不會混淆的,或是唯一的?像是你可以給同一個化合物兩種名稱,例如溴丁烷及丁基溴,對嗎?如果你將數字放入,就會知道溴在哪個位置上。好的,或溴乙烷和乙基溴兩種不同名稱,對嗎?因此名稱不是唯一的,對嗎?但它們並不會造成混淆,你知道討論的是什麼化合物。為什麼你會在意是否只有一個人們在國際純化學及應用化學聯盟中共同決定的名稱?為什麼要在意這一點?有兩種名稱會產生什麼問題?有人知道相同化合物擁有不同名稱有什麼缺點嗎?Sam?我也可能是叫這個Sam。好,請說。 學生:很難表達你所指的東西。 教授:並非每個人都知道你指的是什麼,Shai? 學生:例如,如果某個東西有很多名稱,終究會遇到有人不知道這是什麼的情況,你可以說-你說出一個名稱,但別人不知道你指的是什麼。 教授:或如果你必須查詢資料,你必須選擇正確的名稱去查詢,因此當你沒有電腦可以代勞時,這就更重要了,當你得查閱索引時,並得到-尋找大家公認的正確名稱,且製作索引的人已將這個名稱收錄進去,現在你可以將一個結構畫在螢幕上,對嗎?電腦會找出它的正式名稱,進行查詢。但總之,這-所以唯一並不像不會混淆那麼重要,但如果你要查詢某個東西,如果知道大家將以特定方式為它命名時,會非常方便,所以你也可以根據其中CHN的組成,或使用電腦圖形來進行檢索,而且,如果可以的話,這個名稱應該是簡便的,對嗎?它應該可以相當迅速地寫出,它應該盡可能清晰、簡短,盡可能容易發音,以便你討論這種化合物。 現在我們來看這種中度複雜化合物的系統性結構命名法,與我們已看過的其他看起來沒那麼複雜的做比較。好,所以這些人聚在一起,決定首先要做的是,決定碳主鏈是哪一條,因為這將提供希臘名稱字源,表示這種化合物所含的原子數,因此我們必須找一條碳鏈,我們將尋找最長的碳鏈,我們可以取這一條,或者我們可以取那一條,哪一條較長?這種化合物可以是辛烷或壬烷,我們應該選擇哪一種? 學生:壬烷 教授:好,我們或許也可以決定取最短的鏈,但這有點愚蠢,最短的鏈有相當多條,或短鏈,對嗎?或甚至是最短的,最短的我猜只有一個碳,但最長的鏈只有一條,對嗎?不對,因為還有這一條,長度相同。所以現在我們必須決定,當我們取最長的鏈時,如果有兩條,我們要如何選擇?好,選擇的根據是取代基數目,對嗎?因為這個有一、二、三、四、五個取代基,這個有四個取代基,你會選擇哪一種?四個或五個的?你必須將規則定下來,五個或四個? 學生:五個 學生:四個 教授:有人說四個,為什麼?Sophie,你說四個嗎? 學生:需命名的部份較少。 教授:需命名的部份較少,啊哈,但事實上,他們選擇最多取代基的,你們很快就會知道為什麼。好,你選擇最多取代基的,所以你選擇的是頂端那個,而不是中間那個,現在,為什麼?Sophie不會高興,但你很快就會瞭解。現在你必須將碳原子編號,表示取代基位置,現在我們可以從任一端開始,對嗎?如果我們從1開始,可以用綠色標出1、2、3等等,或從另一端以紅色標出1、2、3等等。現在,我們如何決定該選擇哪一種方式?Kevin? 學生:右邊,在這個例子中,你希望讓Cl和Br有最低的-連接鏈上數字最小的碳。 教授:好,有兩種方法可以進行,你可以使所得的整體數字總和-因為根據你從哪一端開始,會得到不同數字,你可以將它們全部加總,看看哪一種得到的總和較小,然後選擇那一個;或選擇總和最大的;或者你可以看哪一種可以使第一個數字最小,所以這個-如果你選擇紅色,會得到 2 - 氯;如果你選擇綠色,會得到 3 - 溴,對嗎?其他數字都比這個更大,你想選擇哪一種?使所有數字有最低的總和,或使第一個分叉處數字最小?Lucas? 學生:使第一個分叉處數字最小 教授:為什麼? 學生:這樣你就可以確實建構這個命名,而不是- 教授:是的,所以你不需要先將整個分子計算一遍,然後相加等等,你只需在遇見分叉處時為其命名,再前進到下一個即可,這樣快多了,對嗎?所以我們先來看第一個分叉處,第一個數字最小的分叉處。現在我們必須說明-現在我們有這條鏈和上面的數字,現在我們必須說明其中各種取代基的位置,但首先我們必須為這些取代基命名,現在你可以看到上方有甲基、溴、甲基、乙基和氯,現在如果我們依照Sophie所說的,對嗎?我們就必須為這個命名,這不是很容易命名,因此取代基越少,命名起來就越困難,因為它們會更複雜,對嗎?所以這就是為什麼要選擇擁有最多取代基的,這樣為它們命名會最容易,你必須進行較多,但較為容易的工作,這個特殊原子團被稱為1 - 氯乙基,但如果你能為簡單分子命名,為什麼要選擇為複雜分子命名?對嗎?所以你選擇取代基最多的,以得到較簡單的名稱。 然後你將它們按字母順序排列,不是將它們按數字大小排列,而是按取代基名稱的字母順序排列,並計算其位置,因此這個化合物是7-bromo(溴)-(b是第一個字母)2-chloro(氯)-(c)-3-乙基-6,7-二甲基壬烷(3-ethyl-6,7-dimethylnonane),現在你可能會說,dimethyl(二甲基)應該按字母d,而不是m的順序排列,但命名方式並非如此,命名方式是以官能基名稱為準,代表數目的前綴字不算入字母順序中,通常如此,雖然有些人採取另一種做法。好,所以這是關於d的問題,好的。 現在,如果你上這個網站,它可以幫助你瞭解命名法,這是一種已命名的化合物,當你第一眼看見這個化合物及寫在底下的名稱時-這個化合物的名稱是4,5-二氯-2-〔4-氯-2-(羥甲基)-5-氧己基〕環己烷-1-羧酸,你會說,「哇!」你不是很高興有電腦可以為你進行這項工作嗎?但你可以試著替它命名,弄清楚為什麼它們會被這麼命名,但這有點像是益智遊戲,而不是基礎化學,對嗎?但對簡單原子團來說,也有一些非常有用的非系統名稱,異丁烷、異戊烷、新戊烷,所以可以有異丁基、異戊基或新戊基、異丙基、第二丁基、第三丁基、新戊基,因此你只需要學習這些名稱,對嗎?它們不是系統性的,所以這是可以在課程網站上看到的命名法。所以知道這些是有好處的,方便我們跟別人討論,但原則上我們採用系統性名稱。好,就這樣,但我們還沒討論到立體化學結構,我將會在明天或星期一討論。 2008年11月7日