Ed Boyden 談神經元的光控開關

Ed Boyden: A light switch for neurons

Ed Boyden展示藉由將光敏蛋白基因插入腦細胞,他可以用光纖植入物選擇性地將特定神經元活化或去除其活性。以這種前所未有的控制技術,他成功地治療類似創傷後壓力症候群的老鼠和某些形式的失明。並介紹即將展露曙光的新技術:神經義肢。會議主持人Juan Enriquez於演講結束後引導一個簡短的問答。

講者介紹

Ed Boyden

麻省理工學院媒體實驗室合成神經生物學小組的領導者Ed Boyden,發明揭示大腦網路如何產生認知和情感的技術-並能系統性地修復如癲癇及創傷後壓力症候群等神經失序的狀況。

以種種非凡的工具-從3D印表機到雷射到一瓶瓶藻類-Ed Boyden正創造出新的大腦。身為光學遺傳學領域先鋒,他是麻省理工學院合成神經生物學小組的創始人和主要研究者。 他結合了雷射和基因工程方法,將光纖植入大腦,使他能活化特定神經元上的特定蛋白質,並觀察兩者間的關連性。除了有助於建立大腦迴路的詳細地圖,這些細胞工程已被用來治療失明的老鼠,並為治療帕金森氏症和老年癡呆症,或使光義肢與大腦連接等技術指出一條可行的方式。 「Boyden借用了他存放在這個綠色瓶子中的藻類基因。如果他成功了,人類就

譯者介紹

翻譯人員洪曉慧

繁體編輯朱學恒、洪曉慧

簡體編輯朱學恒、洪曉慧

檔案後製處理洪曉慧、謝旻均


Ed Boyden 談神經元的光控開關

  • 想一下你一天的生活,你醒來,走出門外,感覺新鮮空氣拂過你的臉,遇見新同事並進行很棒的討論,因發現新東西而滿懷敬畏。但我敢打賭今天演講中有些內容是你不曾想過的,某些與你如此接近,但你可能根本很少想到的東西,就是由你腦中的電腦,即所謂的大腦所傳遞的一切感官、感覺、決定和行動。

    大腦可能不是很像外表看起來那樣,幾磅的粉灰色肌肉、沒有固定形狀,但近百年來神經科學的發展使我們能夠放大大腦,看到其中錯綜複雜的結構。我們已知大腦是一個複雜的不可思議的迴路,由數千億個叫做神經元的細胞組成。人腦裡不同的部分相當少,不像人類設計的電腦,我們知道它們如何運作,因為那是人類設計的。大腦是由幾千種不同細胞組成,也許幾萬種。它們有不同的形狀,由不同分子組成,它們投射並串連到大腦中不同的區域,在不同疾病狀態中做不同方式的改變。

    讓我們具體看一下,這是其中一種細胞,相當小的細胞,它是一種抑制細胞,可使鄰近細胞的活動沉寂,這似乎是在精神分裂症中會萎縮的一個細胞,稱之為籃狀細胞,是我們研究的數千種細胞之一,每天都有新種類的細胞被發現。再看第二個例子。這些錐狀細胞屬於大型細胞,它們能跨越相當部份的大腦,屬於興奮性細胞,這些細胞可能會因過度活躍而失序,造成如癲癇等疾病。每一個細胞都是不可思議的電子元件,它們收到來自數千名上游夥伴的輸出訊號後,會計算它們自己的電子輸出訊號,如果超過一定閥值,就會將訊號傳送給數千個下游夥伴,過程只需約一毫秒。當你活著、思考和感覺的時候,你身上一千億個細胞中的每一個,每分鐘都會將這個過程重覆幾千次。

    那麼,我們要如何找出這個迴路做了什麼?在理想情況下,我們可以沿著迴路,把這些不同類型的細胞打開和關上,看看我們是否能找出哪種細胞掌控哪種特定功能,哪種細胞出錯而造成某些病理症狀。如果我們能活化細胞,就可以瞭解它們能發揮什麼能力,可以引發和維持什麼作用。如果我們能將它們關閉,就能設法瞭解它們是何種功能所需,這就是我今天要告訴你們的故事。坦白說,我們歷經過去11年的努力,試著找出方法,將大腦的迴路細胞、區域和路徑開啟與關閉,既是為了瞭解科學,也是為了面對一些我們所有人類面臨的問題。

    在我告訴你們這些技術之前,有個壞消息是,這房間裡有相當部份的人,只要活得夠長,也許會遭遇大腦失序的狀況。目前已有十億人罹患某種大腦疾病,使他們失去行為能力,而實際數量不止於此。這些疾病-精神分裂症、老年癡呆症、憂鬱症、成癮,不僅竊取了我們的生存時間,也改變了我們本身,奪走我們的身份,改變我們的情緒,並改變我們身為人的特質。20世紀時,因為治療腦部疾病藥品的開發,而產生一些希望,雖然許多能減輕腦部疾病症狀的藥品已開發,但幾乎沒有一種腦部疾病被認為是可以治癒的,其中部分原因是,我們的大腦浸在化學物質中,這由數千種不同細胞組成、精心設計的迴路被浸在一種物質中,或許這就是為什麼市場上大部分藥物會引發某種嚴重的副作用。

    現在有些人因植入大腦的電刺激器,及治療帕金森氏症的人工耳蝸植入而得到一些安慰,這確實為罹患某些腦部疾病的人帶來一些療效,但電流也會傳送到所有方向-即電阻最小的路徑,以某方面來說,這就是電流這個名稱的來源。它會同時影響正常迴路,及你要修復的不正常迴路,所以我們又回到超精密控制這個想法。我們能正確的將訊息傳送到我們想要的地方嗎?

    所以當我在11年前開始研究神經科學時,我接受的是如電子工程師和物理學家的訓練,我首先想到的是,如果這些神經元是電子元件,我們需要做的,就是某種驅使這些電流在一段距離後產生變化的方式,如果我們能夠打開一個細胞的電流,而不使其相鄰細胞的電流打開,這將給予我們啟動和關閉這些不同細胞所需的工具,使我們能弄清楚它們的作用,以及它們在其嵌入的網路中有何貢獻,這也會讓我們達成所需的超精密控制,以便修復計算出錯的迴路。現在,我們打算怎麼做?自然界中存在著很多分子,它們能將光轉化成電,你可以把它們想成像是太陽能電池的小蛋白質,如果我們可以想辦法將這些分子裝置在神經元中,那麼,這些神經元將可由光驅動而產生電,而不含這個分子的相鄰細胞則不會產生。要使這一切發生還需要另外一個神奇科技,就是讓光進入大腦的能力。要做到這一點,且不使大腦感到疼痛,你可以將-利用網路及通信方面的科技成果,將光纖連接雷射,你可以用它來激發細胞。以動物模式為例,將這些神經元做臨床前研究,看它們能產生什麼作用。

    那麼,我們如何做到這一點?2004年左右,在與Gerhard Nagel及Karl Deisseroth的合作中,這個設想有了成果。這是某種在自然環境下游泳的藻類,它需要朝著光游去,以便在最佳狀態下進行光合作用,它用一個小眼點來感光,作用方式跟我們的眼睛並無太大不同,在它的膜,或者說邊界上,含有小型蛋白質,它確實能將光轉變成電,因此,這些分子被稱為channelrhodospins,這些蛋白質的作用就像我說過的太陽能電池,當藍燈照射它時,它開啟一個小洞,允許帶電粒子進入眼點,讓眼點產生一個電子信號,就像太陽能電池為電池充電一樣。

    因此,我們要做的就是,想辦法將這些分子安裝到神經元中,因為它是一種蛋白質,它在這個有機體的DNA中形成編碼,因此,我們要做的就是取出那個DNA,將它放入基因治療載體中,例如一個病毒,然後將它放入神經元中。因此,結果是-當時是基因治療非常興盛的時期,大量的病毒被開發出來,因此,事實證明這是非常容易做到的。2004年夏天的一個清晨,我們做了一個嘗試,第一次嘗試就成功了。你取出這個DNA,將它放入一個神經元,神經元利用其天然的蛋白質製造機器,製造出這些小光敏蛋白,並將它們裝置在整個細胞中,就像在屋頂上裝設太陽能板。接下來的情形,你們知道,會產生一個可以用光激發的神經元,所以這非常有用。

    你必須做的技術之一是,弄清楚如何將這些基因送到你想要的細胞,而非所有其他相鄰細胞,你可以做到這個,調整病毒,讓它們只針對一些細胞作用,而不影響其他細胞。為了得到光活化細胞,還有其他遺傳技術可以使用,現在這個領域被稱為光學遺傳學,你可以用這類方法做一些事。例如,你可以使用一個複雜的網路,使用其中一種病毒運輸這個基因,只送到這密集網路中的一種細胞,當你將光照耀在整個網路中時,只有這類型的細胞會被活化。

    例如,讓我們稍微思考我之前提過的籃狀細胞,那個在精神分裂症中萎縮的細胞,即抑制性細胞。如果我們能將那個基因送到這些細胞,當然,它們不會因基因的表現而改變,當藍燈在整個大腦網路中閃爍時,只有這些細胞會被驅動,當燈熄滅時,這些細胞即恢復正常,所以它們似乎並不厭惡這個刺激。你不僅可以藉此研究這些細胞的行為、它們在大腦中處理資訊的能力,你也可以用它來試著瞭解一些事。如果細胞確實正在萎縮,也許我們可以刺激它們的活性。

    現在我想告訴你們幾個短短的故事,關於我們如何在科學上、臨床上和臨床前階段使用這個技術。我們面臨的其中一個問題是,大腦中傳遞獎勵感覺的是何種信號?因為如果你能找到這些,它們會是某種可驅動學習的信號,大腦會做更多這樣的事以得到獎勵,會出差錯的也正是這些信號,因而導致如成癮等失序情形。因此,如果我們能找出它們是什麼細胞,也許就可以找到新的目標,設計或篩選出針對其作用的藥物,或找出在非常嚴重失能者身上,可將電極放在何處。為了做到這一點,我們跟Fiorella團隊合作,想出一個非常簡單的範例。如果動物到這個小盒子其中一側去,就會被脈衝光照射,這是為了使大腦中不同細胞對光敏感,因此,如果這些細胞可以傳遞獎勵訊息,動物應該會一再到那裡去,這就是所發生的情況。

    這隻動物要去右側,並用牠的鼻子戳那個地方,每當牠這麼做時,就會得到藍色閃光,牠會做上千百次。這是多巴胺神經元,你們當中可能有人聽過,它存在於大腦的一些愉悅中樞。我們現在證明了,這些短暫刺激事實上已足以推動學習。現在我們可以總結這個想法,不只針對大腦中的一個點,我們可以設計橫跨大腦的裝置,使其輸送三維模式的光,如光纖陣列,每個都能連接到自己獨立的微型光源,然後我們可以嘗試在體內進行,目前為止只有在實驗室進行,我們可在整個大腦中,進行大範圍篩選,尋找可能會引起某特定行為的信號,或尋找在臨床上有用的標的,用於治療腦部疾病。

    我想告訴你們的一個故事是,我們如何找出治療創傷後壓力症候群之標的。這是一種無法控制焦慮和恐懼的疾病,我們做的其中一件事是採取一個非常經典的恐懼模式,這就要回頭談巴伐洛夫了,這就是所謂的巴伐洛夫恐懼制約。一個音調結束時伴隨著一個簡短的衝擊,這個衝擊是沒有痛苦的,但有點惱人。隨著時間過去-這個實驗中使用的是一隻老鼠,這是在此類實驗中常用的一種很好的動物模式,這隻動物學會對這個音調恐懼,動物會作出僵住的反應,有點像鹿被車前燈照到的時候。問題是,我們在大腦中能找到什麼標的,使我們克服這種恐懼?所以我們做的是,在它已與恐懼連結後,我們再次奏出這個音調,但我們刺激大腦中不同的標的,使用我在上一張投影片中展示過的光纖陣列,設法找出是哪個標的,能引起大腦克服對恐懼的記憶。

    因此這簡短的影片顯示出,我們現在正實驗中的一個標的,這是在額葉皮質上的一個區域,一個我們可以用認知設法克服厭惡情緒狀態的區域。這隻動物將聽到一個音調,那裡會出現一道閃光,這影片是無聲的,但你可以看到動物僵住了,這音調一向代表著壞事。左下方角落有小時鐘,你可以看到,動物大約到這裡兩分鐘了。現在播放下一段影片,僅僅八分鐘後的情況,相同的音調即將播放,光也會再次閃爍。好,要開始了,現在,現在你可以看到,就在實驗10分鐘後,我們已用光活化大腦,這個區域使它具備克服恐懼記憶表現的能力。

    在過去幾年中,我們回頭研究生命樹,因為我們想找出關閉大腦迴路的方法,如果我們能做到這一點,將會產生非常大的作用,如果你能將細胞關閉幾毫秒或幾秒,就能找出它們在其所嵌入的迴路中扮演什麼必要角色。我們現在的研究涵蓋生命樹上所有生物,除了動物以外的所有生物王國,我們看到其中略有不同。我們發現所有種類的分子,就是所謂的halorhodopsins或archaerhodopsins,會對綠光和黃光反應,它們的作用跟我之前所說的,會被藍光活化的channelrhodopsin正好相反。

    讓我舉一個例子,看看我們認為它會產生什麼作用。例如癲癇狀態的大腦是過度活化的,現在,如果藥物對癲癇的治療失敗,其中一個策略是移除部分大腦,但這顯然是不可逆的,並可能有副作用。如果我們可以只關閉大腦短暫時間,直到癲癇症狀消失,使大腦恢復到初始狀態,有點像一個動態系統被紓解成一個穩定的狀態,這個動畫只是試圖解釋這個概念。我們將燈關掉,以使這些細胞變敏感,然後用光束照射,照射時間剛好長到足以使癲癇症狀消失。我們希望能將它關閉,我們沒有這方面數據能向你們展示,但我們對此感到非常興奮。

    現在我要以一個故事結束,我們認為這是另一種可能性,就是也許這些分子-如果你能做到超精確的控制,將其用於大腦本身,可做出一種新型義肢,一個光義肢。我已經說過,電刺激器並非罕見,已有75000個帕金森氏症患者進行了腦部深處的電刺激器植入術,也許有十萬人擁有耳蝸植入物,讓他們得以聽見。還有另一件事,就是你得讓這些基因進入細胞。基因療法的新希望已被發展出來,使用了如腺相關病毒等病毒,也許這房間中大部分人身上都有這個病毒,它不會使你產生任何症狀,已被用於上百個病人身上,將基因運輸到大腦或身體中,到目前為止,沒有跟這病毒相關的嚴重不良反應發生。

    還有最後一件尚未討論的事,就是蛋白質本身。它來自藻類、細菌和真菌,遍及生命之樹。大多數人大腦中並沒有真菌或藻類,如果我們將它放入,大腦會發生什麼情形?細胞能與其相容嗎?免疫系統會發生反應嗎?在研究初期-這些還沒進行人體試驗,但我們正致力於各種研究,嘗試並檢驗這一點,以這些分子或用光照射的大腦來說,到目前為止我們還沒有看到任何明顯的激烈反應。所以這還在研究初期,尚未完成,但我們很興奮。

    我想以一個故事結束,我們認為這很可能得以在臨床上應用。現在有許多形式的失明是因為光感受器,即位於我們眼睛後方的光感測器消失了。當然,視網膜是一個複雜的結構,我們將這裡放大,以便能看到更多細節。感光細胞顯示在頂端,感光細胞檢測到的信號被轉換成各種資訊,到了最後,底層細胞,即神經節細胞,將訊息傳遞到大腦。我們看到的是感官認知過程,在許多形式的失明中,如視網膜色素變性或黃斑部病變,是因為感光細胞發生萎縮或遭到破壞,現在,你要如何修復它呢?藥物並不足以讓它確實恢復,因為其上沒有可讓藥物結合的地方,另一方面,光仍然可以進入眼睛,光仍可穿透,你仍然可以讓光進入。如果我們能將這些channelrhodopsins和其他分子裝置在其他備用細胞中,使其變成小相機,因為眼睛裡有很多這樣的細胞,它們很可能是具有非常高解析度的相機。

    這是一些我們正在進行中的工作,由我們的合作者之一,南加州大學的Alan Horsager領導,由一間新創的Eos神經科學公司將其推向市場,並由美國國家衛生研究院資助。你看到的是一隻老鼠試著解謎宮。這是一個六臂迷宮,迷宮裡有一些水,我們必需刺激老鼠移動,否則牠只會坐在那裡。這個迷宮的目標,當然,就是走出水中,到一個頂端亮起開口下方的小平台。老鼠很聰明,所以這隻老鼠最後解開了迷宮,但牠搜尋得很費力,牠游過每一條路徑,直到終於抵達平台,因此牠不是使用視覺來做這件事。這些不同的老鼠擁有不同的突變,代表影響人類不同類型的失明。所以我們設法仔細觀察這些不同模式,想出了一個常用的方法。

    我們如何解決這個問題?我們要做的,就是在上一張幻燈片中所提到的要點,我們打算用這些藍光光敏元件,將它裝置在眼睛後方,視網膜中央的一層細胞上,將其轉變成一台相機,就像安裝太陽能電池在整個神經元中,讓它們對光敏感,使光在它們身上轉成電。這些老鼠在實驗前瞎了幾星期,然後接受一劑這種在病毒中的光敏分子。現在你可以看到,這隻動物的確能夠避開牆,前往這個小平台,再次使用牠們眼睛的知覺。這顯示了這個實驗的作用:這些動物能夠抵達平台,速度就像從未失明過的動物一樣快。所以我認為這個臨床前研究預示著,某種我們希望在未來做的研究充滿希望。

    最後,我想指出的是,我們也在探索這個神經科技新領域中的新商業模式,我們正在開發這些工具,但將它們免費分享給全世界數百個團體,因此人們可以學習並嘗試治療不同疾病。我們的希望是藉由在抽象層級上瞭解大腦迴路,將它們修復,並做改造,我們可以使一些我之前提過棘手的、幾乎全都無法治癒的疾病,在21世紀讓它們成為歷史。

    謝謝

    (掌聲)

    Juan Enriquez:其中有些東西有點難懂,(笑聲)但所帶來的可能性,像是能控制癲癇症狀或癲癇,用光代替藥物,並能夠針對特定標的,這是邁出了第一步。第二件事,我想我聽到你說,你現在可以用兩種顏色控制大腦,就像開關一樣。

    Ed Boyden:沒錯

    JE:這可使每一個經過大腦的脈衝都成為一個二進位碼。

    EB:對,沒錯。因此我們可以用藍光驅動訊息,就像1的作用,而將它轉柔,就多少會趨近於0的作用。因此,我們希望最終能建造大腦輔助處理器,使其跟大腦合作,我們可以藉此擴充殘障人士的行動能力。

    JE:理論上,這意味著老鼠的感覺、嗅覺、聽覺、觸覺可以用一串0和1的字元模擬出來。

    EB:當然,是的,我們希望以此作為一種方法,測試哪種神經代碼可以驅動哪種行為、想法和感受,並用它來了解更多關於大腦的事。

    JE:這是否意味著,有一天你可以下載記憶,或是上傳?

    EB:嗯,這是一件我們正非常努力著手研究的事,我們正著手於一些工作,也試著在大腦上鋪設記錄元件,因此,我們可以記錄訊息,然後驅使訊息回復到-某種大腦可處理的資訊狀態,以便增強對這些訊息的處理。

    JE:嗯,這可能會改變一些事,謝謝。

    (EB:謝謝)

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